Le médicament peut retarder les premiers symptômes de la sclérose en plaques (SEP)

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• Le syndrome radiologiquement isolé est diagnostiqué chez les personnes qui ne présentent pas de symptômes de sclérose en plaques (SEP) mais qui présentent des lésions (anomalies) dans le cerveau et/ou la moelle épinière, similaires à celles observées dans la SEP, mais sans autres symptômes.
• L’étude de phase 3 TERIS a recruté des personnes atteintes de SRI d’Europe et de Turquie et a analysé l’efficacité du médicament tériflunomide (Aubagio®) pour retarder les premiers symptômes de la SEP.
• Le traitement par le tériflunomide a entraîné une réduction de 63 % du risque par rapport au placebo dans la prévention des premiers symptômes de la SEP chez les personnes atteintes de RIS.
• Les résultats de l’étude TERIS appuient l’idée qu’il peut être avantageux de traiter le RIS avec des médicaments qui peuvent modifier l’évolution de la maladie avant l’apparition de tout symptôme de SP.

On estime que 2,8 millions de personnes dans le monde vivent avec la sclérose en plaques (SEP), une maladie imprévisible et souvent invalidante du système nerveux central. Ses symptômes vont de l’engourdissement et des picotements à la cécité et à la paralysie, et il n’existe actuellement aucun remède.

Certaines personnes présentent des lésions (anomalies) dans le cerveau et/ou la moelle épinière, similaires à celles observées dans la SEP, mais aucun autre symptôme. Il s’agit d’une affection rare connue sous le nom de syndrome radiologiquement isolé (RIS).

Une étude publiée en 2020 a révélé que 51,2 % d’un groupe d’individus atteints du SRI ont développé une SEP dans les 10 ans.

Les chercheurs ont émis l’hypothèse que le traitement du RIS à un stade précoce pourrait prévenir la survenue du premier événement clinique et réduire le risque de développement de nouvelles lésions dans le cerveau ou la moelle épinière. Cela pourrait réduire le risque de dommages neurologiques permanents.

L’étude ARISE, publiée en 2022, a enquêté sur l’utilisation du fumarate de diméthyle (Tecfidera ; Biogen) chez les patients atteints de RIS. L’étude a révélé que le traitement au fumarate de diméthyle réduisait considérablement le risque du premier événement clinique de démyélinisation (lésions nerveuses) chez les personnes atteintes de RIS.

Maintenant, les résultats d’une étude sœur d’ARISE – l’étude TERIS – ont été publiés. Cette étude de phase 3 a évalué l’efficacité du médicament tériflunomide (Aubagio®) pour retarder les premiers symptômes de la SEP. Le tériflunomide est actuellement utilisé dans le traitement de la SEP.

“Notre étude confirme que la prescription d’un traitement modificateur de la maladie au stade préclinique de la maladie chez des sujets sélectionnés peut avoir un impact sur le développement de la SEP et l’invalidité à long terme.”

– Dr Christine Lebrun-Frenay, chef du service de neurologie au Centre Hospitalier Universitaire de Nice

Le résumé de l’étude, publié le 19 avril 2023, est présenté lors de la 75e réunion annuelle de l’Académie américaine de neurologie, qui s’est tenue en personne à Boston et en direct en ligne du 22 au 27 avril 2023. L’étude a été financée par Sanofi, qui fabrique le médicament .

Comment agit le tériflunomide

Actuellement, le tériflunomide est prescrit dans plus de 80 pays pour le traitement de la SEP récurrente-rémittente et de la SEP progressive secondaire active.

Il agit en ciblant des cellules immunitaires spécifiques (lymphocytes T et B) qui sont censées causer des dommages au cerveau et à la moelle épinière chez les personnes atteintes de SP.

Le tériflunomide diminue la quantité de lymphocytes T et B activés en inhibant une enzyme mitochondriale, ce qui réduit le nombre de cellules immunitaires provoquant une inflammation.

Évaluer son effet sur les premiers symptômes de la SEP

Entre septembre 2017 et octobre 2022, le Dr Christine Lebrun-Frenay, Ph.D., chef du département de neurologie au Centre Hospitalier Universitaire de Nice, à Nice, France, a dirigé une équipe dans 23 lieux d’étude en France, en Suisse, et la Turquie.

L’étude a recruté 124 personnes atteintes de RIS. Parmi ceux-ci, 89 participants ont rempli les critères RIS 2009 et ont été randomisés 1:1 pour recevoir un comprimé oral de tériflunomide de 14 mg ou un comprimé placebo par jour pendant 96 semaines. Le participant, le fournisseur de soins, l’investigateur et l’évaluateur des résultats ignoraient tous le type de traitement que chaque participant recevait.

Le critère de jugement principal était la durée entre le début de l’étude et l’apparition du premier symptôme neurologique de la SEP. L’équipe a également évalué les critères de jugement secondaires tels que les modifications du nombre de lésions T2 nouvelles ou en expansion, les lésions renforçant le contraste, les volumes des lésions T2 et l’atrophie cérébrale. Les participants à l’étude ont subi des IRM du cerveau et de la moelle épinière au début de l’étude (ligne de base) et au cours des semaines 48 et 96.

Principaux résultats du tériflunomide par rapport au placebo

Sur les 89 personnes atteintes de SRI qui ont reçu du tériflunomide ou un placebo, 63 (70,8 %) étaient des femmes et leur âge moyen était de 39,8 ans.

Au cours du suivi de l’étude, 28 événements cliniques ont été détectés, dont 20 dans le groupe placebo et 8 dans le groupe tériflunomide. Le traitement par le tériflunomide a entraîné une réduction de 63 % du risque par rapport au placebo dans la prévention d’un premier événement clinique chez les participants atteints de RIS.

Le groupe tériflunomide comptait également moins de patients présentant des lésions cérébrales rehaussées par le gadolinium (Gd+) et un nombre total inférieur de lésions cérébrales T2 nouvelles ou en expansion, par rapport au groupe placebo. Cependant, ces résultats n’étaient pas statistiquement significatifs.

Le Dr Mark Freedman, professeur de médecine dans le domaine de la neurologie à l’Université d’Ottawa et directeur de l’Unité de recherche sur la sclérose en plaques à l’Hôpital d’Ottawa – Campus Général, qui n’a pas participé à l’étude, a fait remarquer que :

« Dans cette étude, contrairement […] dans ARISE, les patients ont été stratifiés et également randomisés en fonction de la présence ou non de lésions de la moelle épinière cervicale. Ceci est TRÈS important, car ce dernier a été le plus prédictif o[f] rechute précoce et s’ils sont répartis de manière inégale entre le bras de traitement et le placebo, les résultats peuvent être faussés.

Interrogé sur les résultats de l’étude en matière de sécurité, le Dr Lebrun-Frenay a déclaré à Medical News Today :

« Il n’y a eu aucun événement indésirable significatif par rapport au placebo et aucun événement indésirable grave lié au médicament. La communauté neurologique sait déjà que le tériflunomide est un médicament bien toléré sans augmentation des événements indésirables d’intérêt comme les infections, une diminution de l’efficacité de la vaccination ou le cancer.

Implications cliniques pour le traitement de la SEP

Le Dr Erin Longbrake, Ph.D., professeur adjoint et directeur de la recherche clinique en neuroimmunologie au département de neurologie de la Yale School of Medicine, qui n’a pas participé à l’étude, a déclaré au MNT que : “[t]son étude soutient l’appréciation croissante que les processus physiopathologiques menant à la SEP commencent bien avant les premiers symptômes cliniques de la maladie.

Les résultats de l’étude ARISE et de l’étude TERIS suggèrent que c’est une bonne idée de commencer à traiter le RIS avec des médicaments qui peuvent modifier l’évolution de la maladie avant l’apparition de tout symptôme de SP.

“Jusqu’à présent, le traitement n’était proposé qu’aux patients qui avaient eu un premier événement ou CIS “cliniquement manifeste”, même si leur IRM a montré qu’ils accumulaient des lésions en silence bien avant que la maladie ne se manifeste avec des signes et des symptômes. Le but de la thérapie ne devrait-il pas être aussi de prévenir la maladie silencieuse ? Cette étude, ainsi que l’étude ARISE utilisant le DMF, montre qu’il s’agit bien d’une stratégie efficace. »

– Dr Mark Freedman

À l’heure actuelle, un traitement modificateur de la maladie pour le RIS n’est pas encore disponible, mais des essais supplémentaires sont en cours, notamment :

• Une étude de phase 2 testant l’utilisation du vaccin Bacille Calmette-Guérin (BCG) chez les personnes atteintes du RIS. L’étude recrute 100 participants en Italie. Les résultats sont attendus fin 2023.
• L’étude de phase 4 CELLO portant sur le traitement par l’ocrélizumab (Ocrevus®, Genentech) pour prévenir la SEP clinique chez les personnes atteintes de RIS. L’étude recrute 100 participants sur plusieurs sites aux États-Unis. Les résultats sont attendus en 2028.

Préoccupations et recherches futures

L’erreur de diagnostic du RIS est un problème important. Pour avoir un diagnostic certain, les médecins doivent examiner attentivement toutes les données cliniques, paracliniques et radiologiques, tout en excluant de manière fiable d’autres conditions qui peuvent imiter le SRI.

« Il existe de nombreuses raisons pour lesquelles les IRM pourraient imiter la SP – les plus courantes étant l’âge, les maladies microvasculaires et la migraine, pour n’en nommer que quelques-unes. On s’améliore pour différencier ces lésions […] mais il est toujours possible de surcharger de nombreux scans », a déclaré le Dr Freedman au MNT.

Les recherches futures devront se concentrer sur “l’identification plus efficace des personnes à risque ainsi que sur la génération de recommandations sur la façon de gérer ces personnes à risque”, a déclaré le Dr Longbrake au MNT.

“Tant le tériflunomide que le fumarate de diméthyle, les médicaments étudiés à ce jour dans le cadre du RIS, doivent être pris de manière continue pour une efficacité continue, et il est donc difficile de conseiller aux personnes en bonne santé qui n’ont jamais eu de symptôme de SEP si elles ont vraiment besoin pour continuer sur ces médicaments immunomodulateurs à long terme », a-t-elle ajouté.