Le modèle pédiatrique d’hépatoblastome fait allusion à la voie de réparation des dommages à l’ADN pour de nouveaux traitements
Les scientifiques de l’hôpital de recherche pour enfants St. Jude ont créé un modèle d’hépatoblastome (cancer du foie) qui reflète plus précisément la pathologie et la génomique de la maladie. Les recherches utilisant ce modèle ont mis en évidence des voies potentielles permettant d’améliorer les thérapies, notamment les voies de réparation des dommages à l’ADN, bien connues pour leur implication dans d’autres types de cancer.
L’hépatoblastome est un type de cancer du foie qui touche le plus souvent les enfants de moins de trois ans. Ce cancer a connu la plus forte augmentation d’incidence de tous les cancers pédiatriques dans le monde. Pour les patients à haut risque, qui représentent jusqu’à 20 % des cas, les chances de survie sans incident sont inférieures à 50 %, ce qui souligne l’énorme besoin de nouveaux traitements.
“Ces patients sont régulièrement traités par chimiothérapie pour une maladie à haut risque, mais, surtout lorsqu’on parle d’hépatoblastome chez les enfants qui sont encore en développement, les effets à long terme peuvent être très préoccupants”, a déclaré l’auteur correspondant Jun Yang, Ph.D. , Département de chirurgie St. Jude.
Une étape clé pour améliorer le traitement du cancer consiste à garantir l’existence d’un modèle de recherche robuste et facilement accessible. Ce modèle est généralement un groupe de cellules cultivées en laboratoire, appelé lignée cellulaire, qui reproduit les caractéristiques du cancer et peut être facilement régénéré et transporté, permettant aux chercheurs du monde entier d’étudier comment le cancer se développe et répond aux thérapies.
La capacité de mener des recherches significatives sur le cancer est directement liée à la disponibilité de ces lignées cellulaires ; cela a fait cruellement défaut pour certains cancers. L’équipe dirigée par St. Jude s’est tournée vers les technologies de séquençage de nouvelle génération pour mieux comprendre la génomique de l’hépatoblastome afin de créer un modèle plus précis.
Les techniques de nouvelle génération caractérisent les tumeurs
Reconnaissant qu’une lignée cellulaire améliorée pourrait conduire à des percées améliorant le traitement des patients, les chercheurs ont entrepris de trouver des mutations génétiques à l’origine de l’hépatoblastome. La famille de protéines MYC, qui fonctionne dans la transcription, est dérégulée dans la plupart des cancers humains, y compris l’hépatoblastome. Les chercheurs ont muté le gène MYC dans un modèle murin et ont découvert qu’il entraînait la formation d’hépatoblastome de manière rapide et fiable. Une caractérisation complète était désormais nécessaire pour valider leur travail.
L’hépatoblastome est connu pour avoir un niveau élevé d’hétérogénéité transcriptionnelle, ce qui signifie que les cellules d’une tumeur expriment des gènes à différents niveaux et à différents moments. Cela peut également suggérer qu’ils réagissent différemment à la thérapie. La disponibilité de techniques de séquençage d’ARN unicellulaire et de transcriptomique spatiale a permis aux chercheurs de caractériser de manière approfondie les tumeurs modèles et de garantir leur conformité avec les tumeurs dérivées des patients.
“Ces techniques nous permettent de visualiser les tissus normaux et les cellules tumorales dans le contexte de leur environnement local, offrant ainsi un aperçu haute résolution de l’hétérogénéité transcriptionnelle de la tumeur ainsi que des différents “quartiers” au sein d’une tumeur”, a déclaré l’auteur co-correspondant. Xiang Chen, Ph.D., Département de biologie computationnelle de St. Jude. “Notre modèle récapitule un degré élevé d’hétérogénéité tumorale qui imite le niveau d’hétérogénéité observé dans les tumeurs des patients”, a-t-il expliqué.
La voie de réparation des dommages à l’ADN offre de nouvelles voies thérapeutiques pour l’hépatoblastome
Une fois la lignée cellulaire établie, les chercheurs ont exploré à quoi pourrait ressembler une nouvelle thérapie pour traiter l’hépatoblastome. Ils ont réalisé un criblage CRISPR-Cas9 à l’échelle du génome pour identifier les gènes essentiels nécessaires à la survie des cellules tumorales. Plus de 1 500 gènes ont été identifiés comme cibles potentielles, dont 100 disposaient d’inhibiteurs préexistants. Yang décrit cela comme un coup d’État massif pour le domaine :
“Cela signifie que nous pouvons trouver de nombreuses cibles à tester. Tous les chercheurs partageant un intérêt commun peuvent utiliser nos informations détaillées de sélection pour vérifier leurs hypothèses et développer de nouvelles thérapies”, a-t-il déclaré.
En plus d’identifier de nouvelles cibles, les chercheurs voulaient voir quels gènes étaient affectés par les chimiothérapies conventionnelles utilisées pour traiter l’hépatoblastome, principalement la doxorubicine. La doxorubicine bloque une enzyme responsable de la croissance et de la division des cellules tumorales, et en examinant les réponses génétiques des cellules d’hépatoblastome lorsqu’elle est administrée à un patient, les chercheurs espéraient identifier comment augmenter son effet thérapeutique et proposer un traitement plus sûr et plus efficace. La protéine PRKDC a été identifiée comme l’une de ces cibles et, lorsqu’elle est utilisée en association avec la doxorubicine, l’inhibition de la PRKDC améliore l’efficacité du traitement.
PRKDC est une protéine impliquée dans la réparation des dommages à l’ADN. L’hypothèse proposée par les chercheurs est qu’en inhibant la fonction du PRKDC, les dommages à l’ADN sont aggravés dans les cellules tumorales et un effet synergique se produit lorsque l’effet de la doxorubicine est amplifié, tuant ainsi la tumeur.
Ces travaux offrent des informations indispensables sur un cancer souvent négligé, qui amélioreront considérablement les perspectives des futurs patients.
L’étude est publiée dans la revue Communications naturelles.
