Les bactéries intestinales peuvent accumuler des médicaments, ce qui pourrait modifier leur efficacité

• Une étude de laboratoire publiée dans Nature a révélé que les bactéries intestinales peuvent accumuler des médicaments courants, ce qui peut altérer la fonction et l’activité bactériennes et diminuer l’efficacité des médicaments.
• La signification clinique de ces résultats est inconnue.
• Les chercheurs doivent mener des études humaines pour évaluer et classer les réponses médicamenteuses en fonction de la composition du microbiome intestinal afin d’individualiser et d’optimiser potentiellement la thérapie médicamenteuse.

Le microbiome humain se compose de 100 000 milliards de bactéries, virus et champignons résidant principalement dans l’intestin humain. Le microbiome joue un rôle essentiel dans :

• développement de l’immunité
• protection contre les micro-organismes nuisibles
• production d’acides gras à chaîne courte, source d’énergie
• synthèse de vitamines
• stockage des graisses
• régulation du système nerveux central

Les bactéries intestinales produisent environ 95 % de la sérotonine dans le corps. La sérotonine est un neurotransmetteur dans le cerveau qui régule à la fois l’humeur et le fonctionnement gastro-intestinal (GI).

Les facteurs environnementaux peuvent induire des changements dans le microbiome en réponse à un régime alimentaire, des antibiotiques ou une maladie. Les médicaments non antibiotiques peuvent également altérer la composition et la fonction du microbiome intestinal.

De plus, le microbiome intestinal peut affecter la réponse d’une personne à un médicament. Les bactéries intestinales peuvent modifier l’activité du médicament dans le corps, sa toxicité ou sa biodisponibilité, c’est-à-dire l’étendue et la vitesse à laquelle le médicament pénètre dans la circulation sanguine.

Des recherches préliminaires chez la souris suggèrent que certains antidépresseurs, tels que la duloxétine, qui traitent la dépression et l’anxiété en augmentant les niveaux de sérotonine et de noradrénaline chez l’homme, peuvent également altérer le microbiome intestinal. Les scientifiques ne comprennent pas encore l’effet de la duloxétine sur le microbiome humain.

Cela a inspiré une étude, dirigée par des chercheurs de l’unité de toxicologie du Medical Research Council (MRC) de l’Université de Cambridge au Royaume-Uni et du Laboratoire européen de biologie moléculaire en Allemagne, pour examiner le mécanisme sous-jacent des interactions entre les bactéries intestinales et les médicaments.

Les scientifiques ont cultivé 25 souches de bactéries intestinales communes avec un total de 15 médicaments, servant trois médicaments comme groupe témoin, et ont étudié leurs interactions dans 375 groupes appariés bactéries-médicaments différents. Les chercheurs ont identifié 29 interactions auparavant inconnues impliquant 18 espèces de bactéries et sept médicaments.

Nouveau mécanisme découvert

Sur les 29 nouvelles interactions bactérie-médicament, 17 résultaient du stockage du médicament par la bactérie, que les scientifiques appellent bioaccumulation, et 12 de la modification du médicament par une bactérie, ou biotransformation.

Les chercheurs ont en outre confirmé la bioaccumulation de la duloxétine dans quatre souches de bactéries intestinales, en utilisant la résonance magnétique nucléaire et la chromatographie liquide avec spectrométrie de masse.

Le Dr Kiran Patil, auteur collaborateur et chercheur à l’Unité de toxicologie du MRC, a expliqué dans une interview accordée à Medical News Today : « L’importance de [the] La relation entre les médicaments et les bactéries intestinales a été reconnue auparavant, mais les mécanismes moléculaires n’étaient pas entièrement connus. Une grande partie de l’accent a été mis sur la question de savoir si la molécule de médicament est chimiquement modifiée – un processus appelé biotransformation. »

Le Dr Patil a ajouté :

« Nous avons découvert que certains des médicaments couramment utilisés, y compris [the] antidépresseur duloxétine, sont bioaccumulés par les bactéries intestinales sans modification chimique. Le choix de la duloxétine était dû à son utilisation intensive, à des liens connus auparavant avec des effets secondaires liés au tractus gastro-intestinal, tels que la prise de poids, et à la variabilité de la réponse d’un individu à l’autre.

Les auteurs de l’étude ont découvert que la duloxétine se lie aux enzymes métaboliques des bactéries, modifiant leurs métabolites. Les chercheurs ont cultivé cinq espèces de bactéries intestinales avec de la duloxétine pour évaluer si ces changements métaboliques associés à la bioaccumulation pourraient entraîner des changements dans la composition des bactéries intestinales de la communauté.

Ils ont observé que la duloxétine modifiait radicalement la composition de la communauté bactérienne grâce aux métabolites produits par les bactéries qui accumulaient la duloxétine. D’autres bactéries se sont nourries de ces métabolites, provoquant des changements supplémentaires dans la communauté bactérienne intestinale.

Les chercheurs ont ensuite examiné l’effet des bactéries qui ont accumulé la duloxétine par rapport à celles qui ne l’ont pas fait sur Caenorhabditis elegans, un ver nématode utilisé pour étudier les bactéries intestinales. Ils ont découvert que les bactéries qui accumulaient la duloxétine modifiaient le comportement des vers, par rapport aux bactéries non accumulatrices.

Le Dr Patil a commenté les interactions inattendues entre les bactéries et les médicaments qui s’accumulent dans les bactéries : « Cela a non seulement réduit la disponibilité des médicaments, mais également l’accumulation de médicaments. [changed] métabolisme bactérien et les molécules qu’ils [secreted]. “

Le Dr Patil a ajouté : « Cela a un effet d’entraînement sur les autres bactéries de la communauté. Notre étude révèle ainsi une nouvelle dimension dans les interactions microbiome-médicament.

Besoin d’études humaines

Interrogé sur les forces et les limites de l’étude, le Dr Patil a expliqué : « La plus grande force réside dans les connaissances moléculaires approfondies que nous avons pu obtenir en utilisant des techniques de pointe. [… to uncover] dimension jusque-là cachée des interactions bactéries-médicaments. Pour obtenir ces informations moléculaires, nous avons dû limiter l’étude à des conditions de laboratoire contrôlées, et nous ne pouvons donc pas encore dire grand-chose sur [the] pertinence clinique de nos résultats.

Le Dr Andrew Goodman, professeur titulaire au CNH de pathogenèse microbienne et directeur de l’Institut des sciences microbiennes de la faculté de médecine de Yale, a déclaré dans le blog Biomedical Beat de l’Institut national des sciences médicales générales :

« Nous nous intéressons aux conséquences de ces interactions hôte-microbiome spécifiquement dans le contexte des médicaments […] pour comprendre comment la variation du microbiome affecte la façon dont les gens réagissent aux médicaments, et nous pensons que les progrès dans ce domaine permettraient de nombreux nouveaux avantages pour la santé.

“Par exemple, nous pourrions choisir des médicaments en fonction de la composition du microbiome d’une personne et peut-être même modifier son microbiome afin qu’ils soient un meilleur candidat pour un médicament médical.”

Les chercheurs doivent mener d’autres études pour évaluer l’effet du microbiome intestinal sur la réponse aux médicaments et les effets secondaires chez l’homme pour que ces résultats aient un impact clinique.