Les cellules immunitaires qui changent de forme offrent de nouvelles perspectives sur l’immunothérapie du cancer

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Les macrophages, un type de globules blancs capables de détruire les agents pathogènes envahisseurs, ont une capacité innée à infiltrer les cellules tumorales, ce qui en fait un outil potentiellement important dans les traitements utilisant des cellules transplantées pour combattre la maladie, appelés thérapie cellulaire. En laboratoire, les macrophages se révèlent très prometteurs dans le traitement du cancer, mais jusqu’à présent, les essais cliniques ont été décevants et les biologistes tentent de comprendre pourquoi.

Mais que se passe-t-il s’il ne s’agit pas d’un problème biologique ?

Dans un article récent publié dans Examens de physique appliquéedes chercheurs de la Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences (SEAS) ont abordé l’échec des macrophages dans les essais cliniques d’un point de vue technique.

L’équipe de recherche, dirigée par Samir Mitragotri, professeur Hiller de bio-ingénierie et professeur Hansjorg Wyss d’ingénierie biologiquement inspirée à SEAS, a examiné les barrières physiques qui pourraient empêcher les macrophages d’atteindre leur cible en premier lieu.

En combinant la microscopie avec l’apprentissage automatique, l’équipe a découvert qu’un phénotype spécifique de macrophage était plus efficace que d’autres pour se déplacer vers la tumeur – et ce n’est pas celui que les chercheurs utilisent couramment en clinique pour les thérapies contre le cancer.

“Notre approche technique nous a amenés à nous demander si les mauvais résultats thérapeutiques des macrophages dans les thérapies cellulaires pouvaient en partie provenir de leur incapacité à pénétrer dans la tumeur”, a déclaré Mitragotri. “Et en effet, nos résultats montrent que différents phénotypes présentent une pénétration différente dans la tumeur. Ceci fournit une hypothèse intéressante basée sur la physique pour les mauvais résultats cliniques des thérapies par macrophages précédemment rapportées et fournit une hypothèse contraire et complémentaire au paradigme classique basé sur la biologie. ”

Il existe plusieurs types de macrophages, simplifiés en M0, M1 et M2. Parmi les trois, les macrophages M1 ont les meilleures capacités de lutte contre les tumeurs et sont donc ceux qui sont les plus utilisés en thérapies cellulaires. Mais ils ont donné des résultats décevants lors des essais cliniques.

Mitragotri et son équipe ont étudié comment chacun des trois phénotypes différents pouvait se déplacer à travers un hydrogel complexe et pénétrer dans une tumeur dans une boîte de Pétri.

“Nous voulions essentiellement mesurer dans quelle mesure la mécanique de transport et le GPS de ces différents macrophages fonctionnaient dans un environnement complexe”, a déclaré Kolade Adebowale, chercheur postdoctoral à SEAS et premier auteur de l’article. “Nous avons constaté que le phénotype M1, microphage antitumoral, semble avoir du mal à trouver ses cibles, presque comme si son GPS ne fonctionnait pas. Mais le phénotype M0 semblait avoir une très bonne carte.”

La grande question est pourquoi.

Il est bien connu que les macrophages existent sous différentes formes et que certains phénotypes sont très efficaces pour changer de forme. Adebowale et l’équipe ont découvert une corrélation entre les capacités de changement de forme et l’efficacité du transport, ce qui signifie que plus le macrophage était capable de changer de forme, plus il était capable d’atteindre la tumeur.

Et il s’est avéré que les macrophages M1 sont les pires des trois en matière de changement de forme.

“Notre étude démontre que le transport réduit des macrophages M1 par rapport aux macrophages M0 est corrélé à leur capacité réduite à subir des transformations de forme”, a déclaré Adebowale. “Nous espérons que ces découvertes jetteront un nouvel éclairage sur la biophysique de la migration des macrophages et de la délivrance de thérapies cellulaires par les macrophages.”

“Il existe un énorme potentiel dans l’utilisation des macrophages pour médier les réponses immunitaires antitumorales dans les tumeurs humaines et des essais cliniques sont en cours pour traiter les patients avec des macrophages”, a déclaré Jennifer Guerriero, professeure adjointe à la Harvard Medical School, chercheuse principale du Brigham and Women’s Hospital Breast Oncology. Programme et co-auteur de l’étude.

“Nous avons appris dans cette étude que, de manière surprenante, les macrophages qui ressemblent à un phénotype M0 étaient les plus efficaces pour atteindre leur cible. Ces données auront un impact immédiat sur les essais cliniques et sont susceptibles de transformer la prochaine génération de thérapies médiées par les macrophages.”

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