Les chercheurs développent une approche pour étudier les paires de variantes génétiques rares qui contribuent à la maladie

Les chercheurs développent une approche pour étudier les paires de variantes génétiques rares qui contribuent à la maladie

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Chaque gène du génome humain possède deux copies. Lorsque les chercheurs détectent deux mutations au sein d’un gène particulier dans le génome d’un patient, il peut être difficile ou coûteux de déterminer si ces deux mutations sont présentes dans la même copie du gène (« en cis ») ou dans des copies différentes du gène (« en cis »). trans”).

Une équipe dirigée par des chercheurs du Massachusetts General Hospital (MGH) et du Broad Institute du MIT et de Harvard a récemment développé une stratégie permettant de déduire laquelle de ces phases est présente pour les paires de variantes rares au sein des gènes.

Comme indiqué dans Génétique naturelleces travaux seront utiles pour interpréter les résultats des tests génétiques cliniques, en particulier pour les maladies récessives, qui surviennent lorsque les deux copies d’un gène sont affectées par une variante génétique dommageable.

Pour l’étude, les chercheurs ont analysé les données de séquençage des gènes exprimés – ou des régions codant pour les protéines du génome – de 125 748 individus de la base de données d’agrégation du génome (gnomAD), une vaste ressource publique internationale en libre accès sur le génome humain.

L’équipe a appliqué une méthode statistique appelée algorithme de maximisation des attentes aux données génétiques de gnomAD pour estimer si une paire de variantes rares est observée en cis ou en trans.

“Notre méthode pour estimer la phase des variantes rares était précise à 96 % dans deux ensembles de données indépendants, y compris un ensemble de patients atteints d’affections mendéliennes récessives”, explique l’auteur principal Kaitlin E. Samocha, Ph.D., chercheur adjoint au Center for Médecine génomique au MGH et scientifique associé au Broad Institute du MIT et de Harvard.

“La précision de notre approche est restée élevée, même pour des variantes très rares et parmi les groupes d’ascendance génétique.”

De plus, les chercheurs ont découvert que seul un petit nombre de gènes étaient affectés par des variantes de perte de fonction qui seraient en trans, ce qui devrait conduire à la perte complète de cette protéine.

Chez la plupart des individus, si deux variantes rares avec perte de fonction étaient trouvées dans le même gène, la paire de variantes était en cis. Par conséquent, lorsqu’une paire de variantes rares avec perte de fonction est observée dans le même gène chez un individu de la population générale, il est plus probable que ces variantes soient portées sur la même copie du gène plutôt que sur des copies différentes.

“Nous avons publié publiquement nos prévisions de phases pour plus de cinq milliards de paires de variantes rares observées dans l’ensemble de données gnomAD, ainsi que nos décomptes par gène des paires de variantes qui devraient être en trans, sur gnomad.broadinstitute.org”, explique Samocha.

Bien que ce travail se soit concentré sur l’estimation de la phase de variantes codantes rares dans les gènes exprimés, Samocha et ses collègues espèrent incorporer des types de variantes non codantes et autres dans leurs estimations de phase.

“De plus, à mesure que davantage de données de séquençage du génome seront disponibles, nous évaluerons comment notre approche se compare à des algorithmes de mise en phase plus sophistiqués”, dit-elle. “Enfin, nous rechercherons davantage d’évaluations de l’utilité de notre approche dans un contexte génétique clinique.”

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