Les chercheurs identifient un problème qui pourrait entraver les médicaments de chimiothérapie courants

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Des chercheurs du Donnelly Centre for Cellular and Biomolecular Research de l'Université de Toronto ont découvert deux enzymes qui agissent contre la gemcitabine, un médicament de chimiothérapie, l'empêchant de traiter efficacement le cancer du pancréas.

Les enzymes – APOBEC3C et APOBEC3D – augmentent pendant le traitement par la gemcitabine et favorisent la résistance au stress de réplication de l'ADN dans les cellules cancéreuses du pancréas.

Ceci, à son tour, neutralise les effets de la gemcitabine et permet la croissance des cellules cancéreuses.

“Le cancer du pancréas s'est avéré très difficile à traiter, car il est généralement diagnostiqué au stade 3 ou 4”, a déclaré Tajinder Ubhi, premier auteur de l'étude et ancien doctorant. étudiant en biochimie à la Faculté de médecine Temerty de l'Université de Toronto.

« Il s'agit du type de cancer le plus mortel au Canada, avec une durée de survie moyenne de moins de deux ans. Même si la chimiothérapie à la gemcitabine a augmenté la survie de quelques mois lors des essais cliniques, les options de traitement du cancer du pancréas restent limitées.

Les résultats ont été publiés dans la revue Cancer naturel.

Le stress de réplication est le processus clé par lequel la gemcitabine empêche les cellules cancéreuses de continuer à se multiplier. Cela implique la dérégulation de la réplication de l’ADN, qui se produit lorsque les cellules se divisent. Le stress de réplication peut transformer une cellule saine en cellule cancéreuse, mais peut également être activé au sein des cellules cancéreuses pour les éliminer.

La gemcitabine est utilisée depuis près de trois décennies pour traiter une grande variété de cancers, notamment le cancer du pancréas, du sein et de la vessie. Cependant, l’utilisation de la gemcitabine pour cibler les cellules en division présente un inconvénient : elle peut produire des effets secondaires toxiques dans les tissus qui ne sont pas ciblés par le traitement.

Ubhi et d'autres membres du laboratoire du professeur Grant Brown au Donnelly Center ont tenté de comprendre les causes possibles du stress de réplication et ses impacts. Une façon d’y parvenir consiste à étudier les mécanismes de réponse au stress dans les cellules cancéreuses traitées à la gemcitabine.

“Nous avons mené un criblage CRISPR à l'échelle du génome pour trouver des gènes susceptibles d'augmenter la sensibilité des cellules cancéreuses du pancréas à la gemcitabine”, a déclaré Brown, professeur de biochimie au Donnelly Center et à la Faculté de médecine Temerty, qui est le chercheur principal de l'étude. étude.

“Nous étions ravis d'identifier APOBEC3C et APOBEC3D, car d'autres enzymes de la famille APOBEC3 peuvent éventuellement rendre les cancers résistants au traitement. Nous avons découvert un rôle plus direct pour les enzymes, dans lesquelles elles protègent réellement les cellules cancéreuses du pancréas du traitement par la gemcitabine.”

Aucune de ces enzymes ne se trouve naturellement en concentrations élevées dans les cellules saines ou cancéreuses. Le problème est que le stress de réplication provoqué par le médicament dans les cellules cancéreuses du pancréas déclenche à son tour une augmentation des deux enzymes. L’équipe de recherche a découvert que la suppression d’APOBEC3C ou d’APOBEC3D tue les cellules pancréatiques en empêchant la réparation de l’ADN et en déstabilisant le génome cellulaire.

“Ce qui est le plus excitant, c'est que l'élimination d'APOBEC3C ou d'APOBEC3D suffit à arrêter la réplication des cellules cancéreuses du pancréas traitées à la gemcitabine”, a déclaré Ubhi. “Cela indique que les enzymes pourraient constituer de nouvelles cibles efficaces pour traiter cette forme de cancer.”

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