Les études CRISPR identifient de nombreuses cibles thérapeutiques prometteuses pour le myélome multiple

Une nouvelle recherche du Dana-Farber Cancer Institute a identifié 116 gènes comme principales vulnérabilités moléculaires du myélome multiple. La plupart de ces gènes sont des pistes potentielles pour la découverte de nouvelles thérapies pour cette maladie. L’étude a été publiée dans Cancer de la nature.

Le myélome multiple est un cancer du sang incurable qui affecte les plasmocytes, les cellules productrices d’anticorps du corps. Pour identifier les pistes, l’équipe a étudié des lignées cellulaires de myélome multiple et une vaste collection de types de tumeurs non myélomes multiples. En utilisant CRISPR pour désactiver les gènes un par un dans chaque lignée cellulaire, ils ont identifié des gènes qui sont essentiels à la survie des cellules de myélome multiple mais beaucoup moins importants pour les cellules cancéreuses d’autres lignées.

Bien que les résultats indiquent une gamme de cibles potentielles pour les thérapies contre le myélome, ils suggèrent également une approche différente de la thérapie ciblée en général, dans laquelle les thérapies visent ces vulnérabilités fonctionnelles uniques qui distinguent un type individuel de cancer de tous les autres, que ces vulnérabilités soient causées ou non par des mutations génétiques.

“C’est très excitant de trouver autant de cibles candidates nouvelles et sous-estimées”, déclare le chercheur de Dana-Farber, Constantine Mitsiades, MD, Ph.D., qui a dirigé l’étude. “Nous travaillons activement pour déterminer lesquels d’entre eux peuvent être ciblés par de nouvelles interventions thérapeutiques pour le myélome multiple.”

Définir les vulnérabilités fonctionnelles qui distinguent un type de cancer des autres

Pendant près de deux décennies, l’approche prédominante pour trouver des cibles médicamenteuses candidates a commencé par la recherche de gènes mutés ou surexprimés associés à un type de cancer par rapport à ses cellules normales respectives. Ces techniques ont conduit à des thérapies ciblées contre le cancer qui ont bénéficié à de nombreux patients.

Dans cette étude, cependant, les chercheurs ont cherché à identifier les vulnérabilités fonctionnelles distinctes qui distinguent le myélome des autres cancers – aucune mutation ou altération n’est nécessaire.

“Cette étude souligne à quel point un gène est sélectivement critique pour les cellules de myélome”, déclare Mitsiades. “Si la désactivation d’un gène cause des dommages importants dans les cellules du myélome multiple, mais pas dans tous ou dans la plupart des autres types de cellules, nous avons trouvé quelque chose d’important.”

L’équipe s’est appuyée sur de multiples outils analytiques pour affiner une liste de ces gènes importants qui sont préférentiellement essentiels pour les cellules de myélome multiple. La liste comprend des gènes qui fabriquent des molécules qui contrôlent quels gènes sont activés ou comment les protéines sont sécrétées dans les plasmocytes, et de nombreux autres gènes qui n’étaient pas auparavant considérés comme importants pour la biologie du myélome ou de la plupart des autres cancers. L’équipe a également validé que la grande majorité de ces gènes étaient essentiels pour les cellules de myélome multiple dans des modèles animaux.

Cette approche de la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques, réalisée en collaboration avec le Broad Institute du MIT et Harvard, a identifié un ensemble presque entièrement nouveau et unique de vulnérabilités potentielles des cellules du myélome multiple par rapport aux études précédentes. Par exemple, sur les 116 gènes identifiés, seuls quelques-uns avaient été trouvés dans des études antérieures à la recherche de mutations ou d’altérations contribuant au myélome multiple.

“C’est un changement dans la réflexion sur les thérapies ciblées pour un cancer donné”, déclare Mitsiades, “au lieu de cibler les gènes qui sont mutés plus fréquemment ou exprimés à des niveaux plus élevés, nous pensons à des cibles moléculaires qui sont plus importantes sur le plan fonctionnel pour ce type de cancer spécifique.”

Passé et futur du ciblage des vulnérabilités fonctionnelles pour le myélome multiple

Quelques-uns des gènes identifiés dans cette étude sont déjà des cibles médicamenteuses connues pour le myélome multiple. La thalidomide, un médicament contre le myélome multiple (et les médicaments qui en sont dérivés), par exemple, dégrade les protéines fabriquées par les gènes IKZF3 et IKZF1, une découverte faite il y a dix ans par le co-auteur Benjamin L. Ebert, MD, Ph.D., président d’oncologie médicale à Dana-Farber, et le lauréat du prix Nobel William G. Kaelin, Jr., MD, professeur de médecine Sidney Farber à la Harvard Medical School et Dana-Farber. Ces deux gènes sont apparus sur la liste de Mitsiades.

“Il était rassurant de constater que des molécules déjà connues comme des cibles thérapeutiques importantes pour le myélome multiple et non pour la plupart des autres cancers sont apparues comme des cibles préférentielles pour le myélome dans nos études”, déclare Mitsiades. “Cela soutient fortement la valeur des autres pistes que nous avons identifiées.”

Les thérapeutiques qui ciblent des molécules qui sont préférentiellement essentielles pour le myélome multiple mais pas pour la plupart des autres types de cancer pourraient avoir un autre avantage. Ils pourraient également être moins susceptibles de nuire aux tissus normaux qui correspondent à ces autres types de cancer. À son tour, cela pourrait signifier une probabilité plus faible d’effets secondaires graves. De plus, ils pourraient fonctionner pour de nombreuses personnes atteintes de myélome multiple car leurs cellules tumorales n’ont pas besoin d’avoir une certaine mutation pour répondre à de tels traitements.