Les scientifiques découvrent une « clé » pour la prévention et le traitement potentiels du cancer du sein

Les scientifiques découvrent une « clé » pour la prévention et le traitement potentiels du cancer du sein

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Chaque fois qu’une cellule cancéreuse se divise, ses propres molécules d’ADN sont endommagées. Des chercheurs, dont Gaorav Gupta, MD, Ph.D., professeur agrégé au Département de radio-oncologie de l’École de médecine de l’UNC, se demandent depuis longtemps comment les cancers peuvent échapper à la détection par les propres défenses de l’organisme, malgré le fait que le système immunitaire soit en alerte. surveillance constante des cellules présentant des dommages à l’ADN.

De nouvelles découvertes du laboratoire de Gupta, publiées dans Nature, montrent comment la voie cGAS-STING, une voie à l’intérieur des cellules essentielle à l’activation de la réponse immunitaire inflammatoire, est libérée pour prévenir la formation de cancer en détectant les dommages à l’ADN dans les cellules. Ce faisant, l’équipe de recherche a découvert la « clé » qui « déverrouille » la voie cGAS/STING, qui est normalement désactivée pour prévenir une inflammation excessive dans des conditions saines.

“Nos résultats suggèrent que la perte de cette voie pourrait être ce qui permet aux cellules cancéreuses du sein de résister à des niveaux élevés de dommages à l’ADN sans être reconnues par le système immunitaire”, a déclaré Gupta, qui est également professeur agrégé au Département de biochimie et de biophysique et membre. du Centre de cancérologie UNC Lineberger. “Nous sommes très intéressés à identifier les moyens de réactiver cette voie pour traiter et potentiellement même prévenir le développement du cancer.”

La clé pour libérer le cGAS

Une enzyme appelée GMP-AMP synthase cyclique (cGAS) est bien connue pour son rôle de messager du système immunitaire. Les virus à ADN double brin, comme l’herpès simplex et la varicelle, ainsi que les cellules endommagées par l’ADN sont perçus comme des menaces et des déchets pour l’organisme. En réponse, le cGAS est chargé de faire appel au système immunitaire pour rechercher la menace et l’éliminer du corps.

En 2020, Robert McGinty, MD, Ph.D. à l’École de pharmacie UNC Eshelman, Pengda Liu, Ph.D., et Qi Zhang, Ph.D., du Département de biochimie et de biophysique de l’UNC, ont été parmi les premières équipes de recherche à faire une découverte historique sur le GASc. Leur article, publié dans Sciencea révélé que le CGAS est « bloqué » dans le but d’empêcher l’organisme de déclencher la réponse immunitaire inflammatoire à moins que cela ne soit absolument nécessaire.

“Il est dans un état” éteint “car il a une affinité beaucoup plus forte pour les molécules d’histones, qui sont des protéines autour desquelles notre ADN est emballé, que pour l’ADN lui-même”, a déclaré Gupta. “Vous pouvez considérer le CGAS comme étant enfermé par sa liaison aux histones, incapable de remplir son devoir de reconnaissance de l’ADN à moins qu’il ne soit libéré par une clé.”

À la lumière des découvertes de ses collègues, Gupta les a contactés pour tester une nouvelle hypothèse, en utilisant les tests qu’ils avaient précédemment développés et utilisés dans ces études.

Le laboratoire de Gupta était curieux de savoir si une protéine étudiée dans son laboratoire, MRE11, connue pour reconnaître les fragments d’ADN brisés, pourrait également être la clé qui libère le cGAS de sa prison d’histones. En effet, les chercheurs ont découvert que MRE11, en train de reconnaître et de se lier à l’ADN brisé, libère simultanément du cGAS des histones.

“C’était fascinant parce que MRE11 était connu pour détecter et réparer les dommages à l’ADN, mais les preuves que j’ai découvertes indiquaient que MRE11 jouait un rôle différent, notamment dans l’activation du système immunitaire inné”, a déclaré Min-Guk Cho, Ph.D., chercheur postdoctoral. chercheur dans le laboratoire de Gupta et co-premier auteur de l’article.

Le lien entre l’inflammation et la mort cellulaire

Les chercheurs ont également découvert que lorsque MRE11 et cGAS interagissent, ils déclenchent une forme spécialisée de mort cellulaire appelée nécroptose. Contrairement à d’autres formes de mort cellulaire, la nécroptose provoque la mort des cellules d’une manière qui déclenche l’activation immunitaire, permettant ainsi au corps de lancer plus facilement un effort global.

“Lier Mre11 et cGAS à l’activation de la nécroptose est un moyen très efficace de supprimer la formation de tumeurs”, a déclaré Gupta. “Lorsque MRE11 et cGAS sont activés par une cellule précancéreuse endommagée, ils coopèrent pour activer une forme de mort cellulaire stimulant le système immunitaire, afin d’aider notre corps à éliminer les cellules avant qu’elles ne se transforment en cancer.”

Futurs traitements cliniques et collaborations

Gupta et ses collègues de l’UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center recrutent activement des patients pour un essai clinique à l’UNC afin d’examiner la combinaison de radiothérapie et d’immunothérapie comme moyen de traiter certains types de cancer du sein.

Avec ces nouvelles informations en main, les chercheurs verront si la voie est plus ou moins sensible à ces thérapies, ou si des types spécifiques de thérapies peuvent engager plus efficacement cette voie et entraîner de meilleurs résultats cliniques.

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