Les scientifiques ouvrent la voie à un remède potentiel pour une maladie rénale grave affectant de manière disproportionnée les Noirs

Aujourd’hui aux États-Unis, environ deux personnes sur 1 000 vivent avec une insuffisance rénale. Pour chaque personne blanche qui développe la maladie, trois personnes noires le font. L’insuffisance rénale, également connue sous le nom d’insuffisance rénale terminale ou d’insuffisance rénale terminale, est la perte irréversible de la fonction rénale. La dialyse régulière ou la greffe de rein sont les seules thérapies actuellement disponibles.

Aujourd’hui, il a été démontré qu’une molécule expérimentale améliore la fonction rénale chez les personnes atteintes d’une forme de maladie rénale chronique dans un petit essai clinique de phase 2. La molécule cible deux variantes génétiques qui augmentent le risque de développer une maladie rénale chez les personnes qui en sont porteuses. Ces deux variantes génétiques – portées par 12% des Américains d’ascendance africaine récente – ont été identifiées par Martin Pollak, MD, et David Freidman, MD, de BIDMC en 2010, qui sont également conseillers pour le récent essai clinique. Leurs conclusions sont publiées dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre.

Nous avons interrogé le Dr Pollak, qui est chef de la division de néphrologie au BIDMC, sur le parcours de la question de recherche à la guérison potentielle.

Q : Vous et votre collègue, le Dr Friedman, avez signalé le lien entre ces variantes génétiques et un risque accru de maladie rénale en 2010. Une grande partie de la recherche sur le fardeau disproportionné des maladies rénales chez les Noirs américains s’est concentrée sur les déterminants sociaux. Qu’est-ce qui vous a poussé à vous intéresser aux facteurs génétiques ?

Il y avait cette question persistante de savoir pourquoi les maladies rénales graves sont tellement plus courantes chez les Noirs que dans les autres groupes. Certaines preuves suggéraient qu’il y avait une forte composante génétique, y compris la façon dont la maladie se regroupait dans les familles. Ensuite, deux articles publiés en 2008 ont suggéré qu’une grande partie du risque était attribuable à quelque chose dans une région génétique sur le chromosome 22. Nous n’étions pas directement impliqués dans ce travail, mais cela nous a beaucoup intéressés à essayer de définir les facteurs génétiques spécifiques. pour cette maladie.

Il est clair que la génétique et les déterminants sociaux jouent tous deux un rôle – ce ne sont pas du tout des points de vue opposés. Environ 12% des personnes qui s’identifient comme noires ont ce génotype APOL1 et certainement pas toutes souffrent d’insuffisance rénale. Pendant ce temps, tous ceux qui sont noirs et souffrent d’insuffisance rénale n’ont pas ce génotype. Nous savons donc que les déterminants sociaux de la santé – accès réduit à des soins de santé de haute qualité, facteurs environnementaux, stabilité économique, etc. – sont également un facteur ici. Le génotype augmente énormément le risque, et le risque est ensuite aggravé par ces déterminants sociaux de la santé.

Q : L’hypothèse de votre équipe est que les deux variantes génétiques courantes chez les personnes d’ascendance africaine récente peuvent avoir évolué pour se protéger contre les maladies parasitaires, mais cet avantage de survie s’accompagne d’un risque accru de maladie rénale. C’est analogue à la façon dont les gènes de l’anémie falciforme aident à protéger contre le paludisme, mais provoquent leur propre ensemble de problèmes de santé. Quelle preuve vous a amené à cette idée ?

Un post-doctorant très intelligent, Giulio Genovese, a remarqué ces schémas statistiques qui suggéraient que la sélection naturelle agissait différemment sur ces variants (ou allèles) à risque que sur les allèles sans risque à ce locus. Les allèles à risque ont été amenés très rapidement à une fréquence relativement élevée dans la population. C’était probablement à cause de la sélection naturelle ; c’est-à-dire que ces allèles conféraient un avantage de survie, de sorte que les pressions évolutives agissaient sur eux.

Q : Que font les allèles à risque pour prévenir les maladies et/ou endommager les reins ?

Beaucoup de ces détails ne sont toujours pas vraiment clairs – nous menons toujours des expériences pour répondre à ces questions. Nous sommes tous protégés contre le parasite trypanosome africain, appelé T. brucei. Il ne cause pas de maladie humaine parce que nous avons cette protection contre lui. Le parasite pénètre dans la circulation sanguine par la piqûre d’une mouche tsé-tsé. Il semble que (le produit du gène) APOL1 circule dans le sang et soit absorbé par ces parasites. L’APOL1 s’insère dans la membrane cellulaire du parasite et provoque sa mort, sa lyse, en créant un pore ou un canal dans la membrane cellulaire qui n’est pas compatible avec la vie du parasite.

Mais, il existe des sous-espèces du parasite trypanosome qui causent une maladie humaine vraiment grave. La présence de ces variants génétiques étend la protection offerte par APOL1. Nous ne savons pas encore précisément comment fonctionne le mécanisme.

Q. C’est un projet de recherche avec un résultat extraordinaire. Cela a-t-il été un processus scientifique typique ?

Le moment où nous avons réalisé que c’étaient ces deux variantes qui conduisaient la maladie – c’était en quelque sorte une étape inhabituelle dans le voyage. Mais dans l’ensemble, les travaux ont été principalement des progrès progressifs dans la compréhension de la manière dont ces variantes provoquent réellement des maladies humaines.

Il s’agit d’un processus hautement collaboratif depuis le début. Nous avons travaillé avec des équipes de BIDMC, des National Institutes of Health, de Vertex et au-delà. Nous avons été aidés par les efforts du projet du génome humain, du projet des mille génomes, des technologies de séquençage et de génotypage. Bien qu’il aurait été possible de le comprendre 10 ans plus tôt, cela aurait certainement été plus difficile. Si nous ne l’avions pas compris, quelqu’un d’autre l’aurait fait. C’était là pour être compris.

Q : Mais vous et votre équipe faites partie des principaux contributeurs. Qu’est-ce que ça fait?

Ça fait du bien! Cette étude publiée est encore au début – nous ne savons pas si les résultats seront reproduits ou non dans des études plus importantes. Cependant, ces travaux montrent que la compréhension de la génétique peut conduire à un meilleur traitement. Cela montre que cela devrait être une forme de maladie rénale que nous pouvons traiter avec une médecine personnalisée. Je suis plutôt optimiste.

Q : Que se passe-t-il ensuite ?

Nous serons des conseillers pour les expériences de suivi de la phase 3 et nous continuerons à faire de la recherche en collaboration. Mon collègue, le Dr Freidman, et moi nous concentrons sur la compréhension du mécanisme de cette maladie – comment ces variantes endommagent-elles réellement le rein. Nous avons développé un modèle de souris qui reproduit la maladie et nous menons également des études aux niveaux cellulaire et biochimique.

C’est un bel exemple d’utilisation de la génétique pour éclairer le développement de thérapies. Je suis ravi que la recherche fondamentale sur la génétique humaine puisse nous conduire à ce qui pourrait être un moyen de réduire considérablement le nombre de maladies rénales que nous voyons dans le monde. Ces génotypes sont vraiment un grand contributeur aux maladies rénales dans le monde. J’ai bon espoir que nous nous dirigeons vers une capacité de prévention et de traitement beaucoup plus efficace des maladies rénales.