Les variantes du virus de la grippe résistantes au nouveau candidat médicament antiviral perdent leur pouvoir pathogène, selon une étude

Les variantes du virus de la grippe résistantes au nouveau candidat médicament antiviral perdent leur pouvoir pathogène, selon une étude

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Les virus de la grippe A présentant une résistance induite à un nouveau médicament antiviral candidat se sont révélés altérés en culture cellulaire et affaiblis chez les animaux, selon une étude menée par des chercheurs du Centre de recherche antivirale translationnelle de la Georgia State University.

Dans une étude publiée dans Pathogènes PLOS, les auteurs ont exploré le potentiel de développement de la 4′-fluorouridine (4′-FlU), un médicament candidat clinique, pour le traitement de la grippe. Ils ont établi le profil de résistance du composé contre les virus de la grippe et ont cartographié les voies possibles d’évasion virale, en s’intéressant spécifiquement à savoir si la résistance affecte la pathogénicité et la capacité de transmission du virus.

Dans des études précédentes, le 4′-FlU a démontré une large efficacité orale contre les virus de la grippe aviaire saisonnière, pandémique et hautement pathogène dans des cultures cellulaires, des cellules de l’épithélium des voies respiratoires humaines et deux modèles animaux, des furets et des souris.

Les virus de la grippe saisonnière constituent une menace majeure pour la santé publique, infectant près d’un milliard de personnes dans le monde chaque année et obligeant des millions de personnes à nécessiter une hospitalisation et des soins avancés. Les vaccins annuels contre la grippe offrent une protection modérée, mais le bénéfice est marginal lorsque les vaccins ne correspondent pas aux souches virales en circulation ou lorsque de nouvelles souches virales pandémiques apparaissent.

Bien que trois classes différentes d’antiviraux soient approuvées par la Food and Drug Administration des États-Unis pour être utilisées contre la grippe, elles présentent chacune une faible barrière génétique contre la résistance virale. L’une de ces classes n’est plus recommandée par les Centers for Disease Control and Prevention en raison de la présence généralisée de mutations de résistance dans les souches circulantes du virus de la grippe A humaine et animale. Une résistance a également été fréquemment observée aux deux autres classes d’antiviraux chez les virus humains.

“Développer de nouveaux traitements pour atténuer la grippe saisonnière et améliorer la préparation aux futures pandémies de grippe est une priorité urgente en raison de la résistance préexistante ou émergente des virus de la grippe aux antiviraux approuvés”, a déclaré Carolin Lieber, première auteure de l’étude et boursière postdoctorale à le Centre de recherche translationnelle sur les antiviraux de l’Institut des sciences biomédicales de l’État de Géorgie.

“Dans cette étude, nous avons testé le potentiel du 4′-FlU en tant que médicament contre la grippe et avons constaté que les variantes résistantes du virus de la grippe A sont gravement affaiblies chez la souris. Chez les furets, ces variantes résistantes sont altérées dans leur capacité à envahir les voies respiratoires inférieures et provoquer une pneumonie virale, en plus d’être défectueux ou compromis en termes de transmission”, a déclaré Lieber.

En culture cellulaire, six lignées d’évasion différentes présentant des mutations distinctes ont été trouvées. Les mutations ont adhéré à trois groupes structurels distincts qui devraient tous affecter le site actif du complexe viral ARN polymérase ARN-dépendant, conduisant à une sensibilité virale modérément réduite au médicament, selon les résultats de l’étude.

L’étude a également révélé que la 4′-FlU orale administrée à la dose efficace la plus faible (2 mg/kg) ou à la dose élevée (10 mg/kg) surmontait une résistance modérée lorsque les souris étaient infectées par une quantité mortelle de virions grippaux. Cela a été démontré par une charge virale considérablement réduite et une survie complète, ont rapporté les auteurs.

“Nous avons découvert que nous pouvions complètement atténuer l’infection mortelle par les variantes résistantes et la propagation virale avec une dose orale standard ou cinq fois plus élevée de 4′-FlU”, a déclaré Richard Plemper, auteur principal de l’étude, professeur Regents à l’Institut de recherche. Sciences biomédicales et directeur du Centre de recherche translationnelle sur les antiviraux de l’État de Géorgie. “Ces résultats démontrent qu’une fuite partielle de CA09 de 4′-FlU est réalisable en principe, mais il est peu probable que les groupes de mutations d’évasion atteignent une signification clinique ou persistent dans la circulation.”

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