Lien nouvellement découvert entre les mutations FBXW7 et la signalisation EGFR dans le cancer colorectal

Lien nouvellement découvert entre les mutations FBXW7 et la signalisation EGFR dans le cancer colorectal

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Le groupe Organoid de l'Institut Hubrecht a identifié un nouveau lien entre les mutations FBXW7 et l'activité de signalisation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). Le gène FBXW7 est couramment muté dans le cancer colorectal et de telles mutations ont été associées à de pires résultats thérapeutiques. Les chercheurs ont utilisé des organoïdes du côlon et la technique d’édition génétique CRISPR/Cas9 pour étudier les conséquences de plusieurs mutations courantes de FBXW7.

Une meilleure compréhension du lien avec la signalisation EGFR pourrait aider à améliorer les stratégies de traitement du cancer colorectal. L'étude est publiée dans la revue Actes de l'Académie nationale des sciences.

Le cancer est causé par l’accumulation de mutations dans différents gènes. Un gène couramment muté est le gène FBXW7, qui joue normalement un rôle important dans le système de dégradation des protéines. Bien que la mutation ait été identifiée dans de nombreux types de cancer, elle est le plus souvent observée dans les cancers colorectal et endométrial.

Pour le cancer du côlon, les mutations FBXW7 sont impliquées chez 10 % des patients et entraînent de moins bons résultats thérapeutiques. Cependant, la mutation FBXW7 n’est pas encore bien comprise et la raison des mauvais résultats du traitement est actuellement inconnue. “Par conséquent, nous avons entrepris de comprendre complètement l'impact de ces mutations, en espérant nous donner une meilleure idée de la façon dont nous pouvons traiter les patients affectés”, explique Matteo Boretto, l'un des principaux chercheurs du projet.

Introduire des mutations dans les organoïdes

Pour étudier les mutations FBXW7, les chercheurs ont utilisé des organoïdes, qui fonctionnent comme des organes miniatures pouvant être cultivés en laboratoire.

Maarten Geurts, l'un des principaux chercheurs du projet, explique : « Nous avons utilisé des organoïdes du côlon sains, ou mini-intestins, car ils récapitulent de près les organes de notre corps et nous permettent donc d'étudier la santé et la maladie de manière très détaillée. »

Les mutations FBXW7 ont été introduites via la technique d’édition de bases CRISPR/Cas9. Cette technique permet aux chercheurs de réaliser des mutations spécifiques dans le gène en modifiant le code ADN. Sept mutations FBXW7 différentes ont été introduites dans les organoïdes, ce qui constitue les mutations les plus courantes du gène.

Nouveau lien avec la voie de signalisation EGFR

Les mutations conduisant au cancer du côlon affectent un large éventail de voies de signalisation ; ceux-ci sont constitués de chaînes de molécules qui s’envoient des messages afin d’activer ou d’arrêter des processus. Une voie affectée par le cancer est la voie du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). Comme cette chaîne de signalisation est généralement suractivée dans le cancer, les options de traitement incluent souvent des inhibiteurs de l'EGFR.

Les chercheurs ont découvert que les mutations FBXW7 entraînaient une activité de signalisation accrue de la voie EGFR et une diminution de la réponse au traitement anti-EGFR. Boretto dit : « Le gène FBXW7 joue normalement un rôle important dans les voies de dégradation en plaçant un petit drapeau sur l'EGFR, signalant sa dégradation.

“Nous émettons l'hypothèse, sur la base de nos données, que la forme mutée ne pourrait plus le faire.” Sans ce drapeau, l’EGFR n’est pas dégradé et reste donc actif, ce qui rend les inhibiteurs de l’EGFR moins efficaces. Boretto poursuit : “Ce lien entre la signalisation EGFR et les mutations FBXW7 n'avait pas été démontré auparavant.”

Il est important d’étudier le lien entre la signalisation EGFR et les mutations FBXW7 afin d’améliorer les options de traitement du cancer colorectal. Actuellement, de nombreux patients sont traités avec des inhibiteurs de l’EGFR faute de meilleure option. Cependant, étant donné que les chercheurs ont découvert que cette option de traitement est moins efficace pour les patients porteurs de la mutation touchés par un cancer colorectal métastatique, il est important de bien comprendre ce lien.

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