Mécanisme de régulation qui maintient le système immunitaire sous contrôle identifié

Mécanisme de régulation qui maintient le système immunitaire sous contrôle identifié

Accueil » Psychologie » Troubles mentaux » Adulte » Mécanisme de régulation qui maintient le système immunitaire sous contrôle identifié

Des chercheurs du Centre de biochimie de l'UoC à la Faculté de médecine et du groupe d'excellence UoC CECAD en recherche sur le vieillissement ont découvert qu'une réponse immunitaire excessive peut être évitée par la protéase intramembranaire RHBDL4.

Dans une étude maintenant publiée dans Communications naturelles sous le titre « La régulation négative déclenchée par RHBDL4 de la protéine adaptatrice COPII TMED7 supprime la signalisation inflammatoire médiée par TLR4 », le mécanisme de régulation jusqu'alors inconnu est décrit.

Les chercheurs ont découvert que le clivage d'un récepteur cargo par une protéase dite intramembranaire réduit la localisation d'un récepteur immunitaire central à la surface cellulaire et donc le risque d'une réaction excessive du système immunitaire.

Les protéases intramembranaires sont des protéines réactives qui résident dans les membranes cellulaires. Ils forment un groupe spécial de protéases car ils coupent les protéines des membranes cellulaires. Beaucoup de ces protéases inhabituelles n’ont pas encore été suffisamment caractérisées et seules quelques-unes des molécules qu’elles peuvent cliver – les soi-disant substrats – et donc leurs fonctions sont connues.

L'une de ces protéases intramembranaires est RHBDL4. Il est situé dans le réticulum endoplasmique, un vaste système membranaire intracellulaire responsable, entre autres, du repliement correct des protéines nouvellement synthétisées qui sont introduites dans la voie sécrétoire.

À la recherche de substrats et de la fonction moléculaire de RHBDL4, l'équipe dirigée par Marius Lemberg, professeur de biochimie et chercheur principal au CECAD de l'UoC, a découvert un mécanisme de régulation du système immunitaire inné. Cela implique de cliver une protéine de transport et ainsi d’empêcher le transport d’un récepteur immunitaire vers la surface cellulaire.

Afin d’avoir un premier aperçu de la fonction physiologique de RHBDL4, l’équipe de recherche a examiné les cellules de culture tissulaire pour trouver des substrats à l’aide de la spectrométrie de masse. Parmi les substrats candidats figuraient plusieurs récepteurs dits cargo. Ce sont des protéines nécessaires au transport de protéines spécifiques le long de la voie sécrétoire.

Contrairement à ce que l’on a longtemps cru, la plupart des protéines ne sont pas simplement sécrétées de manière non spécifique par le réticulum endoplasmique, mais doivent être sélectionnées et transportées par des récepteurs cargo. L'un de ces récepteurs cargo, TMED7, a maintenant été caractérisé comme substrat de RHBDL4.

En clivant ce récepteur cargo, la cellule peut contrôler avec précision et rapidité le transport de certaines protéines et ainsi s'adapter aux conditions environnementales données. “Ce type de régulation des processus de transport par clivage des récepteurs cargo par une protéase intramembranaire n'a pas encore été décrit”, a déclaré Lemberg.

Cette découverte est particulièrement intéressante à la lumière du fait que le récepteur cargo TMED7 transporte un récepteur immunitaire central du système immunitaire inné de l'organisme vers la surface cellulaire, appelé récepteur Toll-like 4 (TLR4). Lorsque le TLR4 entre en contact avec des composants des parois cellulaires bactériennes, il induit une réponse immunitaire, c'est-à-dire une réaction de défense. Le clivage du récepteur cargo TMED7 par RHBDL4 entraîne une diminution du nombre de molécules TLR4 atteignant la surface cellulaire et, par conséquent, une réduction de la réponse immunitaire aux composants de la paroi cellulaire bactérienne.

Étant donné que la suractivation de TLR4 peut nuire à l’organisme et même contribuer à un empoisonnement du sang (septicémie), la réponse immunitaire médiée par TLR4 doit être strictement régulée par l’organisme. À l'aide d'un modèle murin, l'équipe a démontré, en collaboration avec le Dr Colin Adrain de l'Université Queen's de Belfast, au Royaume-Uni, que RHBDL4 est crucial pour prévenir la suractivation de TLR4. Cela protège l’organisme.

“Lorsque le récepteur est stimulé, les cellules produisent plus de RHBDL4. C'est pourquoi il existe une boucle de rétroaction négative qui empêche une réponse immunitaire excessive du récepteur de nuire à l'organisme”, a déclaré Lemberg.

Afin d'en savoir plus sur la pertinence clinique de la régulation du transport par RHBDL4, l'équipe a collaboré avec le groupe du Dr Jan Rybniker de l'hôpital universitaire de Cologne et a découvert que la régulation est également importante lorsque les cellules sont exposées à des agents pathogènes tels que le germe de tuberculose Mycobacterium. tuberculose.

Par ailleurs, l’équipe dirigée par le professeur Lemberg a lié une mutation génétique de la protéase RHBDL4 au syndrome de Kawasaki, qui est une maladie immunologique associée à une réaction excessive du système immunitaire qui touche particulièrement les enfants.

“Ce projet montre la puissance de la recherche fondamentale utilisant des modèles très simples tels que des cellules de culture tissulaire pour acquérir de nouvelles connaissances fondamentales sur la biologie humaine et les maladies”, a conclu Lemberg.

★★★★★

A lire également