Médicament démontré pour atténuer le comportement associé à l’autisme chez la souris
Les troubles du comportement observés dans l’autisme sont associés à une multitude d’altérations génétiques. Des scientifiques de l’Institut Hector pour la recherche translationnelle sur le cerveau (HITBR) ont maintenant découvert une autre cause moléculaire de cette maladie.
Le facteur de transcription MYT1L protège normalement l’identité moléculaire des cellules nerveuses. S’il est génétiquement désactivé dans les cellules nerveuses humaines ou chez la souris, les changements fonctionnels et les symptômes typiques de l’autisme se produisent. Un médicament qui bloque les canaux sodiques dans la membrane cellulaire peut inverser les conséquences de l’échec de MYT1L et atténuer les anomalies fonctionnelles et comportementales chez la souris.
Les troubles du spectre autistique (TSA, troubles du spectre autistique) ne se manifestent pas seulement par des troubles de l’interaction sociale, de la communication, de la formation d’intérêts et par des comportements stéréotypés, mais s’accompagnent souvent d’autres anomalies telles que l’épilepsie ou l’hyperactivité.
Les scientifiques recherchent attentivement les anomalies moléculaires qui contribuent à ce trouble complexe du développement. Une multitude de facteurs génétiques qui influencent les programmes moléculaires des cellules nerveuses ont déjà été associés au développement de l’autisme.
Moritz Mall de l’Institut Hector pour la recherche translationnelle sur le cerveau (HITBR) étudie depuis longtemps le rôle de la protéine MYT1L dans diverses maladies neuronales. La protéine est un soi-disant facteur de transcription qui décide quels gènes sont actifs dans la cellule et lesquels ne le sont pas. Presque toutes les cellules nerveuses du corps produisent MYT1L tout au long de leur vie.
Mall avait déjà montré il y a quelques années que MYT1L protège l’identité des cellules nerveuses en supprimant d’autres voies de développement qui programment une cellule vers le muscle ou le tissu conjonctif, par exemple. Des mutations de MYT1L ont été trouvées dans plusieurs maladies neurologiques, telles que la schizophrénie et l’épilepsie, mais aussi dans des malformations cérébrales. Dans leurs travaux actuels, Mall et son équipe ont examiné le rôle exact du “gardien de l’identité neuronale” dans le développement d’un TSA. Pour ce faire, ils ont génétiquement désactivé MYT1L, à la fois chez les souris et dans les cellules nerveuses humaines dérivées de cellules souches reprogrammées en laboratoire.
La perte de MYT1L a conduit à une hyperactivation électrophysiologique dans les neurones de souris et humains et a ainsi altéré la fonction nerveuse. Les souris dépourvues de MYT1L souffraient d’anomalies cérébrales, telles qu’un cortex cérébral plus fin. Les animaux ont également montré plusieurs changements de comportement typiques de l’ASS tels que des déficits sociaux ou une hyperactivité.
Ce qui était particulièrement frappant au sujet des neurones déficients en MYT1L : ils produisaient un excès de canaux sodiques qui sont normalement principalement limités aux cellules du muscle cardiaque. Ces protéines en forme de pores permettent aux ions sodium de traverser la membrane cellulaire et sont donc cruciales pour la conductivité électrique et donc aussi pour le fonctionnement des cellules. Si une cellule nerveuse produit trop de ces protéines de canal, une hyperactivation électrophysiologique peut en résulter.
En médecine clinique, les médicaments qui bloquent les canaux sodiques sont utilisés depuis longtemps. Il s’agit notamment de l’agent lamotrigine, censé prévenir les crises d’épilepsie. Lorsque les cellules nerveuses déficientes en MYT1L ont été traitées avec la lamotrigine, leur activité électrophysiologique est revenue à la normale. Chez la souris, le médicament a même été capable de freiner les comportements associés aux TSA tels que l’hyperactivité.
“Apparemment, le traitement médicamenteux à l’âge adulte peut atténuer le dysfonctionnement des cellules cérébrales et ainsi contrecarrer les anomalies comportementales typiques de l’autisme, même après que l’absence de MYT1L a déjà altéré le développement du cerveau pendant la phase de développement de l’organisme”, explique Moritz Mall. Cependant, les résultats sont encore limités à des études chez la souris ; des études cliniques chez des patients atteints de troubles du spectre des TSA n’ont pas encore été menées. Les premières études cliniques sont en phase de planification précoce.
L’étude est publiée dans la revue Psychiatrie moléculaire.
