Pourquoi certains analgésiques sont-ils moins efficaces chez les femmes ?

Les corps masculins et féminins sont physiologiquement différents à plus d’un titre – des niveaux hormonaux aux processus moléculaires. Bien qu’ils puissent ressentir des niveaux de douleur similaires, des processus biologiques sous-jacents différents signifient que le même traitement peut ne pas fonctionner pour les deux.

Les analgésiques ne fonctionnent pas aussi bien pour tout le monde. Quel rôle y jouent les différences fondées sur le sexe ? Crédit image : Simone Wave/Stocksy

Le sexe et le genre existent sur des spectres. Cet article utilisera les termes « masculin », « féminin » ou les deux pour désigner le sexe attribué à la naissance. Cliquez ici pour en savoir plus.

Les chercheurs ont cherché à savoir si les hommes et les femmes réagissent différemment aux analgésiques depuis un certain temps. Une très petite étude de 1996, par exemple, a révélé que les femmes répondaient plus que les hommes après avoir reçu le médicament opiacé pentazocine pour la douleur post-opératoire.

Beaucoup plus récemment, une revue de 2021 a noté que bien que les preuves soient mitigées, certaines études ont montré que l’ibuprofène avait tendance à réduire la douleur chez les hommes plus que chez les femmes.

Il a également rendu compte d’une étude qui a révélé que la prednisone, un type de corticostéroïde, était associée à des effets indésirables plus intolérables chez les participantes et qu’elles étaient moins disposées à accepter une augmentation de la dose.

Pour mieux comprendre comment la douleur fonctionne différemment dans les corps de sexes différents, Medical News Today s’est entretenu avec des chercheurs et un clinicien spécialisé dans la douleur.

Le problème de la recherche sur la douleur

Comme point de départ, MNT s’est entretenu avec le Dr Meera Kirpekar, professeure adjointe clinique d’anesthésiologie, de soins périopératoires et de médecine de la douleur à NYU Langone, et animatrice d’un podcast sur la santé des femmes et la douleur chronique chez les femmes.

« Les hommes et les femmes n’ont pas les mêmes crises cardiaques, alors pourquoi le reste serait-il le même ? Il existe donc des différences dans les signaux de douleur dans le cerveau et la moelle épinière », a-t-elle noté.

Elle a ajouté que, jusqu’en 2016, plus de 80% des études sur la douleur n’avaient impliqué que des participants masculins – qu’il s’agisse d’humains ou de rats. Contrairement aux hommes, les femmes subissent des fluctuations hormonales continues tout au long de leur vie qui ont un impact sur leur sensibilité à la douleur.

La prise en compte de ces changements, a-t-elle noté, peut avoir été difficile dans les contextes de recherche antérieurs, ce qui a finalement conduit les participantes potentielles à être largement exclues des cohortes d’étude.

“En conséquence, la plupart des données sur la douleur dont nous disposons concernent la signalisation de la douleur basée sur les hommes. En 2016, les National Institutes of Health ont exigé que les demandes de subvention justifient leur choix du sexe des animaux utilisés dans la recherche, de sorte que les sujets féminins ont commencé à être inclus dans les études sur la douleur.

– Dr Meera Kirpekar

Théories de la douleur

Alors que des millions de personnes dans le monde souffrent de douleur chronique, on en sait peu sur ses mécanismes sous-jacents.

Lorsqu’on lui a demandé d’expliquer ce qui pouvait sous-tendre les différentes réponses à la douleur chez les hommes et les femmes, le Dr Kirpekar a noté qu’il existe trois théories de travail sur la façon dont différents corps traitent la douleur différemment :

“[The first theory concerns] l’œstrogène, une hormone qui contrôle le développement de l’utérus, des ovaires, des seins et régule les menstruations. Selon l’endroit où se trouve cet œstrogène et la quantité [of it] il y en a, cela peut soit aggraver la douleur, soit la rendre meilleure. La testostérone, qui est l’hormone impliquée dans le développement du pénis, des testicules et de la prostate, peut atténuer la douleur. Et en fait, certains patients souffrant de douleur chronique peuvent même prendre des traitements à la testostérone. Ainsi, les femmes peuvent ressentir une aggravation de la douleur en raison de leur taux élevé d’œstrogène. Et les hommes avec un faible taux de testostérone peuvent gérer la douleur de la même manière que les femmes.

« La deuxième différence réside [with] des cellules immunitaires appelées microglies », a-t-elle poursuivi en expliquant. « Les microglies sont essentiellement les cellules immunitaires du cerveau. La théorie est que le blocage de la microglie bloque également la douleur.

“Lorsque la microglie est bloquée chez les hommes, la douleur est également bloquée. Mais cela n’a pas fonctionné pour les femmes. Pourquoi? Les femmes utilisent des cellules immunitaires appelées cellules T au lieu de la microglie pour contrôler leur réponse à la douleur. [However]les femmes qui n’ont pas autant de lymphocytes T traitent en fait la douleur comme les hommes », a poursuivi le Dr Kirpekar.

« La dernière théorie implique l’acide ribonucléique (ARN). L’ARN est le matériel génétique qui transporte les messages dans notre corps. Les femmes ont des niveaux élevés d’ARN dans le sang par rapport aux hommes », a expliqué le Dr Kirpekar.

« Il est théorisé que ces niveaux élevés conduisent à une prédisposition à la douleur chronique. Beaucoup de ces molécules d’ARN sont codées par des gènes sur le chromosome X. Comme les femmes ont deux chromosomes X, elles sont plus prédisposées à développer des douleurs chroniques », a-t-elle ajouté.

Mécanismes sous-jacents

Quels sont donc certains des mécanismes moléculaires à l’origine de la douleur ?

Les cellules immunitaires appelées macrophages contribuent à la douleur neuroinflammatoire en activant une enzyme connue sous le nom de cyclooxygénase-2 (COX-2). Des niveaux élevés d’activité des macrophages dans des zones spécifiques entraînent ainsi des douleurs liées à l’inflammation. Les AINS ciblent l’inflammation en réduisant l’activité de la COX-2.

Reconnaissant cela, des chercheurs de l’Université Duquesne à Pittsburgh, en Pennsylvanie, ont soupçonné que le fait de pouvoir se concentrer sur l’activité des macrophages pourrait leur en dire beaucoup sur les différentes réponses à la douleur entre les hommes et les femmes.

Ils ont ainsi créé un nanomédicament qui pourrait administrer le célécoxib, un AINS, directement à ces macrophages – et plus particulièrement au site de la douleur – pour surveiller les différences de réponse basées sur le sexe.

Dans une étude récente dont les résultats apparaissent dans des rapports scientifiques, ils ont administré leur nanothérapeutique nouvellement formulé à des modèles de rat d’un nerf sciatique blessé. Là où les hommes ont ressenti un soulagement de la douleur pendant 5 jours, il en a été de même pendant 1 jour seulement chez les femmes.

Lors de l’inspection, les chercheurs ont noté que la sensibilité à la douleur était liée au nombre de macrophages au site de la blessure. Plus de macrophages au site de la blessure, comme on le voit chez les femmes, étaient liés à moins de soulagement de la douleur.

Étant donné que les hommes et les femmes ont connu une absorption équivalente de nanoémulsion, les chercheurs ont noté qu’une dose plus élevée n’entraînerait pas plus de soulagement de la douleur.

Ils ont dit, cependant, que leurs découvertes démontrent que l’inhibition de la COX-2 provoque une communication neuroimmunologique différente dans les tissus des corps de sexes différents.

Ils ont en outre noté que les femmes présentaient une infiltration plus élevée d’autres cellules inflammatoires sur leur site de blessure que les hommes, ce qui peut également jouer un rôle dans leur réponse inflammatoire.

Différences basées sur le sexe

Lorsqu’on lui a demandé d’expliquer ce qui pouvait se cacher derrière les différences fondées sur le sexe en réponse aux traitements de la douleur dans l’étude, le Dr John A. Pollock, professeur et codirecteur du Chronic Pain Research Consortium à l’Université Duquesne, et l’un des auteurs de l’étude , a déclaré à MNT :

“Chaque fois que nous examinons attentivement, nous constatons qu’il existe des différences subtiles dans la physiologie sous-jacente des femmes par rapport aux hommes. Comme nous l’avons noté dans cette étude, la douleur (hypersensibilité) provenant du système nerveux périphérique repose sur un dialogue entre les neurones, la glie activée (cellules de soutien) et la réponse immunitaire/inflammatoire, qui fournit un milieu dynamique de cytokines et de chimiokines.

«Ce dialogue à trois progresse et change avec le temps, se déplaçant, espérons-le, vers une réponse immunitaire qui favorise la guérison et la régénération des tissus, entraînant un soulagement à long terme de la douleur. Alternativement, cela peut se transformer en douleur chronique », a-t-il poursuivi.

“Ce que nous commençons à voir chez les rats, c’est que ces processus ont plusieurs différences spécifiques au sexe qui doivent être clarifiées afin que, pour les humains, nous puissions fournir la meilleure thérapie pour le soulagement de la douleur et la guérison à long terme”, a-t-il expliqué.

Directions futures

Le Dr Jelena M. Janjic, professeure agrégée à l’École de pharmacie de l’Université Duquesne, fondatrice et codirectrice du Consortium de recherche sur la douleur chronique et coauteure de l’étude qui a développé la nanomédecine, a déclaré au MNT que le but de leur recherche est de développer éventuellement des traitements personnalisés contre la douleur.

En savoir plus sur les différences de réponse à la douleur chez les hommes et les femmes au niveau moléculaire est une première étape vers la conception de tels traitements, et les nanomédicaments, a-t-elle déclaré, sont cruciaux pour cela en raison de leur double utilisation à des fins diagnostiques et thérapeutiques.

“[Being able to observe these responses in rats makes it possible to understand] comment les différences de sexe jouent. Le même nanomédicament fournit à la fois des effets pharmacologiques sur les macrophages et nous permet de les suivre in vivo », a-t-elle noté.

“L’imagerie avec des nanomédicaments pourrait nous fournir [with] informations clés à l’avenir : quel médicament fonctionne le mieux pour qui, non seulement les hommes par rapport aux femmes, mais les patients individuels » alors qu’ils traversent la vie et subissent des changements biologiques, a-t-elle expliqué.