Pourquoi le rejet du spray nasal Epi par la FDA a été un choc

Pourquoi le rejet du spray nasal Epi par la FDA a été un choc

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Cet automne, le spray nasal d’épinéphrine d’ARS Pharma semblait être une valeur sûre pour obtenir l’approbation de la Food and Drug Administration.

En mai 2023, un comité consultatif de la FDA avait recommandé l’approbation du spray, appelé neffy, comme première alternative aux auto-injecteurs d’épinéphrine pour traiter l’anaphylaxie. Puis, au cours de l’été, la société et les responsables de la FDA sont parvenus à un accord sur l’étiquetage final, a déclaré Richard Lowenthal, président et chef de la direction d’ARS Pharma.

Selon Lowenthal, un haut responsable de la FDA avait clairement déclaré qu’elle ne discuterait pas d’un tel étiquetage à moins que l’approbation ne soit proche. Il a considéré cela, ainsi que le fait que la FDA suit généralement les recommandations de son comité consultatif, comme un signal clair que Neffy obtiendrait bientôt le feu vert.

Cependant, le 19 septembre, la FDA a stupéfié l’entreprise et de nombreux acteurs de la communauté des allergies alimentaires en refusant l’approbation de Neffy. Au lieu de cela, le régulateur a demandé des recherches plus approfondies. Plus précisément, la FDA demande une étude de deux doses d’épinéphrine administrées par pulvérisation nasale chez les personnes souffrant de congestion nasale due à une rhinite allergique. Cela doit être comparé à des patients similaires recevant deux doses d’épinéphrine administrées par seringue.

«Ils nous ont pris au dépourvu», dit Lowenthal. Les doses répétées chez les patients atteints de rhinite et de congestion nasale « n’étaient pas un problème » pour les experts du comité consultatif.

ARS Pharma travaille rapidement pour recruter des participants au nouvel essai clinique. Mais même ainsi, il faudra environ six mois pour que les résultats soient prêts à être soumis à la FDA. L’agence dispose alors d’un délai de six mois pour examiner et rendre sa décision.

Exigence inattendue de la FDA

Alors pourquoi ce retard d’approbation ? Lowenthal ne connaît pas tous les détails. Mais il dit que la directrice de la Division des soins pulmonaires, des allergies et des soins intensifs de la FDA, le Dr Sally Seymour, avait été « catégorique sur le fait qu’elle n’allait pas travailler sur l’étiquetage ». [for neffy] à moins que l’approbation » soit imminente. L’ARS et la FDA ont travaillé sur ces détails. « Nous avions un étiquetage définitif. Nous nous étions mis d’accord sur l’étiquetage», explique le PDG.

De plus, la société avait accepté une demande de la FDA pour une étude de dosage répété de Neffy chez des patients atteints de rhinite et de congestion. Mais il fallait l’approuver.

La nouvelle étonnante selon laquelle la FDA exigeait désormais que l’étude évalue l’approbation du spray nasal est arrivée dans une lettre de réponse complète de la FDA. Il était signé par l’un des collègues de Seymour dans la division des allergies.

Certains allergologues qui ont examiné de près les données déjà soumises par Neffy expriment leur confiance dans le spray sans essai supplémentaire.

Impact sur la communauté des allergies alimentaires

Le Dr Jay Lieberman, allergologue-immunologue au Health Science Center de l’Université du Tennessee, a déclaré que des études montrent que Neffy devrait fonctionner de manière comparable aux auto-injecteurs lors de réactions allergiques.

Photo : ARS Pharma

Ceci est basé sur des recherches comparant les changements de pression artérielle et de fréquence cardiaque après l’administration du spray nasal, d’EpiPen ou d’épinéphrine via une seringue. Les essais cliniques ont également révélé que la concentration maximale d’épinéphrine dans le sang et le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale après l’administration d’une ou deux fois de divers produits à base d’épinéphrine se situaient tous dans une plage similaire.

«J’ai deux enfants souffrant d’allergies alimentaires et je suis tout à fait en faveur d’une sécurité et d’une efficacité accrues, autant que possible», déclare Lieberman. «Je comprends que le travail de la FDA est différent du mien en tant que clinicien», explique l’allergologue, conseiller d’ARS Pharma ainsi que d’Aquestive, qui développe un film d’épinéphrine sous la langue. “Cela étant dit, je ne pense pas qu’une étude spécifique soit nécessaire pour prescrire ce médicament.”

De plus, Lieberman note que retarder l’approbation a des implications concrètes. Les personnes souffrant d’allergies graves omettent souvent de transporter ou d’utiliser des auto-injecteurs d’épinéphrine. Des études montrent que les patients allergiques et leurs soignants hésitent souvent à utiliser les auto-injecteurs en raison de la peur des aiguilles. Il pense qu’un spray nasal pourrait aider dans les deux cas.

«Presque tous les patients préfèrent se soigner avec une forme non injectable», explique Lieberman, qui préside le comité des allergies alimentaires de l’American College of Allergy, Asthma, and Immunology.

Spray d’épinéphrine dans les nez bouchés

Lors de la réunion du comité consultatif du 11 mai, la question de l’efficacité de Neffy chez les personnes souffrant de congestion nasale a été soulevée.

La société avait réalisé un essai clinique sur une dose de Neffy chez des personnes ayant le nez bouché lié à la rhinite et l’avait comparé à des personnes recevant de l’épinéphrine avec une seringue ou un auto-injecteur. Cette étude a révélé que la congestion nasale accélérait en fait l’absorption de l’épinéphrine par le nez. Cependant, chez les personnes ayant le nez qui coule, entre 10 et 20 minutes après une dose, les taux sanguins d’épinéphrine ont également diminué plus rapidement.

Sur ce, certains membres du panel de la FDA se demandaient : « l’effet va-t-il s’estomper ? » Lowenthal explique.

La plupart des 22 membres du comité, dont beaucoup sont des allergologues, ne semblaient pas inquiets. Après des heures de discussion, ils ont voté. La décision était de 16 contre 6 pour recommander que la FDA approuve le spray nasal pour les adultes, et de 17 contre 5 pour le recommander pour les enfants pesant 66 livres ou plus.

“Je pense que ce système d’administration sans aiguille répond non seulement à un grand besoin non satisfait, mais… réduirait le temps de dosage”, a déclaré le Dr Janet Lee, chef de la division de médecine pulmonaire et de soins intensifs à la faculté de médecine de l’Université de Washington. à Saint-Louis.

En votant pour recommander l’approbation pour les enfants, le Dr Paul Greenberger a déclaré que le spray nasal devrait réduire « les retards, les hésitations et le refus catégorique dans l’utilisation des auto-injecteurs d’épinéphrine ». Greenberger fait partie de la division d’allergie et d’immunologie de la Feinberg School of Medicine de la Northwestern University à Chicago.

Les membres du comité qui ont voté contre l’approbation de Neffy souhaitaient voir un essai clinique randomisé mené auprès de personnes souffrant réellement d’anaphylaxie. Mais les experts affirment qu’il est peu probable que cela se produise pour Neffy – ou pour tout autre produit à base d’épinéphrine. Cela serait considéré comme trop risqué à entreprendre.

“Je pensais que nous avions terminé”

Deux semaines après la réunion du comité consultatif de mai, le personnel d’ARS Pharma a rencontré la FDA. C’est là qu’ils ont convenu de réaliser une étude post-approbation sur deux doses de Neffy chez des personnes souffrant de congestion nasale. La société a également accepté de mettre en place un registre multicentrique pour collecter des données auprès des allergologues sur l’efficacité de Neffy lors de réactions allergiques.

«Nous pensions avoir terminé», déclare Lowenthal. Une fois l’étiquetage accepté, l’entreprise a commencé à embaucher et à augmenter la production en prévision.

PDG de Neffy : Pourquoi le rejet par la FDA du spray nasal Epi a été un choc
Richard Lowenthal, PDG d’ARS Pharma

Mais une semaine avant l’approbation attendue le 19 septembre 2023, ARS Pharma a reçu une notification de la FDA indiquant qu’il y avait des « déficiences » dans l’application neffy. La société a contacté le Dr Janet Woodcock, la principale sous-commissaire de la FDA, et l’ombudsman, Virginia Behr. On leur a dit qu’ils devraient attendre pour obtenir les détails.

Lorsque Lowenthal a finalement appris que la raison du refus était l’étude sur la congestion nasale à doses répétées, il a été stupéfait. (La FDA a refusé de commenter le processus d’examen, affirmant que les informations commerciales des fabricants de médicaments sont confidentielles.)

Lowenthal a participé à l’approbation de 20 nouveaux médicaments. C’est la première fois qu’il travaille dans une entreprise qui est restée dans l’ignorance jusqu’à la dernière minute.

Le niveau de surveillance du pulvérisateur d’épinéphrine est inattendu, ajoute-t-il. Selon les documents de la FDA, aucun essai clinique n’était requis pour l’auto-injecteur original, EpiPen, avant son approbation en 1987. « Si vous regardez dans la littérature, personne n’a étudié avant nous l’administration de deux doses d’EpiPen », dit-il.

D’autres sprays nasaux vitaux, notamment la naloxone (Narcan), n’ont pas été invités à étudier les effets de la congestion nasale pour obtenir l’approbation de la FDA, explique Lowenthal. (Il a également participé à la mise sur le marché de ce produit.)

Ce qui est d’autant plus déroutant, c’est que des études montrent que la congestion nasale lors d’une anaphylaxie n’est pas un symptôme courant. Des études ont révélé que seulement 2 à 5 pour cent des personnes signalent une congestion nasale comme symptôme d’anaphylaxie.

Inscription au nouvel essai Neffy

Lieberman note que la « grande majorité » des réactions anaphylactiques s’améliore avec une seule dose d’épinéphrine. L’allergologue affirme que le facteur le plus important pour savoir si le médicament mettra fin à l’anaphylaxie est de l’utiliser suffisamment tôt lors d’une réaction.

ARS Pharma a commencé à recruter 46 volontaires sains pour le nouvel essai clinique. L’essai est une étude à doses répétées, qui comparera l’épinéphrine administrée par seringue manuelle et par Neffy.

Les participants recevront deux doses de neffy ou d’épinéphrine à partir d’une seringue, lorsqu’ils auront les voies nasales dégagées et à nouveau lorsqu’ils souffriront de rhinite. La congestion nasale sera provoquée par l’injection d’un allergène dans le nez. L’essai comprendra également une comparaison pour déterminer s’il est préférable de répéter les doses dans la même narine ou dans des narines différentes.

En août 2023, la FDA a également publié de nouvelles directives pour éliminer la nitrosamine des médicaments. Les nitrosamines peuvent être trouvées dans l’eau, les aliments et certains médicaments, et une exposition à long terme est liée au cancer. Pour se conformer, ARS Pharma doit refaire des tests pour détecter les impuretés. Lowenthal affirme que les tests actuels montrent que les niveaux de Neffy sont bien inférieurs à tous les seuils de la FDA.

Retombées du refus de Neffy

En faisant croire à l’entreprise que l’approbation était imminente, le rejet de la FDA a piqué, dit Lowenthal.

« Le déclencheur, c’est l’étiquetage. La FDA nous l’a répété à maintes reprises : « nous ne procéderons pas à l’étiquetage tant que nous ne serons pas sûrs d’approuver ce produit ». Lorsqu’ils nous ont dit « faites l’étiquetage », nous avons répondu « allez-y ». Nous avons dit à l’équipe commerciale et à l’équipe de fabrication de commencer à se préparer. Nous avons dépensé des millions et des millions que nous n’aurions pas dépensés s’ils nous l’avaient dit plus tôt. »

L’entreprise a licencié 140 personnes embauchées en prévision de l’approbation. Ils ont également réalisé une première série de production du médicament.

Si l’approbation prend toute une année et s’étend jusqu’à l’automne 2024, les coûts pour l’entreprise seront énormes, dit-il. « Nous allons réaliser l’étude et leur fournir les données dont ils ont besoin », déclare Lowenthal.

Lors d’une réunion le 24 octobre, la société a prévu de demander à la FDA d’accélérer sa période d’examen à moins de six mois. Lowenthal espère que les régulateurs de la FDA ressentent une certaine urgence. «Les gens sont mécontents», dit-il. “Les gens veulent une forme alternative d’épinéphrine.”

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