Protéine faisant partie intégrante du développement des spermatozoïdes et de la fertilité masculine identifiée

Protéine faisant partie intégrante du développement des spermatozoïdes et de la fertilité masculine identifiée

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Au début du développement des spermatozoïdes, un événement étrange se produit : les chromosomes X et Y se condensent en paquets serrés et sont séquestrés des 44 autres chromosomes humains. Si une partie de ce processus échoue, les cellules ne peuvent pas se transformer en spermatozoïdes. Les chercheurs du Collège des sciences biologiques de l'UC Davis ont maintenant identifié un lien important dans ce processus : une protéine peu connue appelée ATF7IP2.

“Cela pourrait être un facteur critique pour garantir la fertilité masculine”, a déclaré Satoshi Namekawa, professeur de microbiologie et de génétique moléculaire, dont l'équipe a contribué aux nouvelles découvertes. Leurs résultats, publiés dans Gènes et développementpourrait aider à élucider les causes de l’infertilité masculine.

Un moment dangereux pour l’ADN

Cette découverte met en lumière un moment charnière dans la production de spermatozoïdes, nécessaires à la santé de notre espèce, mais aussi potentiellement dangereux.

Les cellules qui donnent naissance aux spermatozoïdes contiennent 46 chromosomes : deux copies de chacun des chromosomes 1 à 22, plus une de chaque chromosome sexuel, X et Y. Le sperme ne portera finalement qu'un demi-ensemble : 23 chromosomes, dont X ou Y. Avant d’être divisés, les 22 ensembles de chromosomes homologues s’apparient et des segments d’ADN sont échangés entre chaque paire. Cette recombinaison remanie le jeu génétique, garantissant que la prochaine génération d’humains possédera divers gènes qui déterminent la résistance aux maladies et de nombreux autres traits.

Mais la recombinaison comporte des risques. L’ADN doit être coupé et reconstitué des dizaines de fois sans la moindre erreur. Si les mauvais chromosomes sont appariés, les mauvaises coupes sont faites ou les mauvaises extrémités sont rejointes, l'embryon résultant peut ne pas se développer, ou la progéniture peut se retrouver avec des gènes manquants ou avec des copies supplémentaires, déclenchant ainsi des maladies génétiques.

Namekawa et son équipe ont passé des années à étudier la manière dont les cellules germinales (qui produisent les spermatozoïdes et les ovules) empêchent que cela se produise. Eux et d’autres ont découvert qu’une constellation de protéines appelée réponse aux dommages de l’ADN (DDR) guide le processus. Lorsqu'une personne est exposée à des radiations, à des produits chimiques ou à tout autre élément susceptible de briser l'ADN, le DDR garantit que les extrémités libres qui en résultent sont correctement rattachées. Le DDR joue un rôle similaire dans la recombinaison, en garantissant que les chromosomes ne s'apparient qu'avec leurs jumeaux et que les coupures sont réunies.

Mais contrairement aux autres paires de chromosomes, X et Y sont en réalité différents l’un de l’autre. S'ils échangent des parties, cela pourrait endommager le génome, a déclaré Kris Alavattam, ancien doctorant dans le laboratoire de Namekawa, aujourd'hui au Fred Hutchinson Cancer Center à Seattle.

“Lorsque X et Y ne parviennent pas à correspondre, le DDR les amène à se rassembler dans leur propre compartiment, loin des autres chromosomes”, a-t-il expliqué.

Cela se produit lorsqu'une enzyme appelée SETDB1 modifie les bobines de protéines autour desquelles l'ADN des chromosomes X et Y est enroulé, le faisant coaguler en une structure dense appelée hétérochromatine. L'inactivation qui en résulte empêche la recombinaison et fait taire les gènes X et Y au bon moment pour les empêcher d'interférer avec le processus de division des chromosomes en spermatozoïdes.

Un suspect probable

En 2016, Alavatam et Namekawa ont recherché un lien moléculaire entre le DDR et l'inactivation des chromosomes X et Y. Il aurait pu s’agir de n’importe quelle protéine parmi des centaines, mais Alavattam et Namekawa ont remarqué qu’une protéine peu connue, appelée ATF7IP2, était abondante dans les cellules formant des spermatozoïdes en cours de recombinaison et était pratiquement absente de tous les autres tissus. Ils savaient également que la protéine ATF7IP2 se fixe parfois à l'enzyme SETDB1.

“Cela suggère qu'ATF7IP2 pourrait réguler SETDB1 et le recruter sur les chromosomes X et Y”, a déclaré Alavatam.

Alavattam a fait des expériences pour répondre à cette question jusqu'à l'obtention de son doctorat. en 2020. Une nouvelle étudiante diplômée, Jasmine Esparza, a ensuite rejoint le laboratoire de Namekawa en 2021 et a poursuivi les expériences. Ryuki Shimada du laboratoire de Kei-ichiro Ishiguro de l'Université de Kumamoto, au Japon, a également collaboré.

Dans leurs travaux récemment publiés, Alavattam, Namekawa et Esparza ont découvert que les souris mâles dont le gène ATF7IP2 est désactivé sont en bonne santé mais stériles, sans spermatozoïdes. Dans les cellules qui deviendraient normalement des spermatozoïdes, l'enzyme SETDB1 ne modifie pas les chromosomes X et Y, ces deux chromosomes ne sont donc pas compactés en hétérochromatine. Ensemble, ces résultats suggèrent qu'ATF7IP2 joue un rôle indispensable dans le développement des spermatozoïdes et est nécessaire à la fertilité masculine.

Esparza et Namekawa, ainsi que le scientifique du projet Mengwen Hu, ont découvert qu'ATF7IP2 joue également d'autres rôles dans le développement des spermatozoïdes. En plus de cibler X et Y, SETDB1 fait taire les parasites génétiques appelés rétroéléments, qui sont dispersés sur tous les chromosomes et peuvent provoquer des erreurs génomiques.

Ils ont également découvert qu'ATF7IP2 joue un autre rôle, apparemment opposé : il active certains gènes sur d'autres chromosomes non sexuels, qui sont importants dans la recombinaison et le tri des chromosomes en spermatozoïdes.

“C'est très surprenant” de voir qu'ATF7IP2 a des fonctions aussi diverses, a déclaré Namekawa.

L’étude de cette protéine pourrait révéler certaines causes de l’infertilité masculine. Namekawa et Esparza étudient déjà de nouvelles questions, dans l'espoir de découvrir comment ATF7IP2 active certaines parties des 44 autres chromosomes, tout en inactivant X et Y. Pour ce travail, il pourrait se lier à des protéines autres que SETDB1.

“Nous avons identifié une voie vraiment importante”, a déclaré Namekawa. “Nous avons l'intention de le suivre pour voir où il mène.”

Les autres auteurs de l'article comprennent : à l'UC Davis, Yasuhisa Munakata, Kai Otsuka, Yuka Kitamura et Yu-Han Yeh ; à l'UC Davis et à l'Université de Kumamoto, Hironori Abe ; au centre médical de l'hôpital pour enfants de Cincinnati, Anna R. Kohrs ; à l'Université de Kumamoto, Saori Yoshimura ; au centre médical de l'hôpital pour enfants de Cincinnati et à la faculté de médecine de l'université de Cincinnati, Yueh-Chiang Hu et Paul R. Andreassen ; à l'Université de Tokyo, Jihye Kim.

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