Révéler les mécanismes de résistance aux médicaments du VIH grâce aux structures protéiques
Les chercheurs du Salk Institute, en collaboration avec les National Institutes of Health, ont découvert les mécanismes moléculaires par lesquels le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) devient résistant au dolutégravir, l’un des médicaments antiviraux les plus efficaces et les plus utilisés en clinique pour traiter le VIH.
La nouvelle étude, publiée le 21 juillet 2023 dans Avancées scientifiquesrévèle comment les modifications des structures 3D de l’intégrase, une protéine du VIH, peuvent conduire à une résistance au dolutégravir et comment d’autres composés pourraient surmonter cette résistance.
“Avec le VIH, il faut penser avec deux longueurs d’avance sur le virus”, déclare le professeur agrégé de Salk, Dmitry Lyumkis, co-auteur principal et titulaire de la chaire de développement de la Fondation Hearst. “Nous avons maintenant déterminé comment le virus pourrait continuer à évoluer contre des médicaments comme le Dolutegravir, ce qu’il est important de prendre en compte pour le développement de futurs traitements.”
L’infection par le VIH dépend de la capacité du virus à insérer son propre matériel génétique dans le génome des cellules humaines, détournant essentiellement les cellules pour en faire des usines productrices de virus. Le dolutégravir et les médicaments apparentés agissent en bloquant l’intégrase, une protéine essentielle à la capacité du virus à intégrer son propre ADN dans le génome de l’hôte. Sans intégrase fonctionnelle, le VIH ne peut pas infecter efficacement les cellules humaines. Cependant, le VIH est un virus à mutation rapide et un nombre croissant de souches de VIH sont résistantes au dolutégravir.
Dans le passé, le laboratoire de Lyumkis a découvert la structure 3D de la protéine intégrase lorsqu’elle est attachée à l’ADN ainsi que la manière exacte dont des médicaments comme le Dolutegravir se lient à l’intégrase et la bloquent. Mais les chercheurs ne savaient pas exactement comment la structure de l’intégrase avait changé lorsque le virus avait cessé de répondre au dolutégravir.
Dans la nouvelle étude, Lyumkis et ses collaborateurs des National Institutes of Health ont créé des versions de la protéine intégrase avec des mutations connues pour rendre le VIH résistant au dolutégravir.
Ensuite, ils ont déterminé la structure de chaque intégrase mutante, révélant pourquoi le dolutégravir ne pouvait plus se lier à chaque version de la protéine et la bloquer. Les scientifiques ont également évalué la « condition physique » du virus (sa capacité à produire des descendants infectieux) et l’activité de l’enzyme pour mieux comprendre ce qui conduit à la résistance aux médicaments chez les patients.
“Nous avons été assez surpris par l’ampleur de la résistance de ces variantes d’intégrase”, explique Lyumkis. “La capacité du dolutégravir à fonctionner était complètement compromise.”
Les chercheurs ont également testé l’efficacité d’un médicament expérimental contre le VIH, 4d, pour bloquer la fonction des protéines intégrases résistantes au dolutégravir. 4d a été développé par les collaborateurs de Lyumkis au NIH en tant que médicament ciblant l’intégrase de nouvelle génération et fait actuellement l’objet d’essais précliniques sur les animaux.
Dans toutes les variantes, ils ont découvert que le 4d bloquait encore puissamment la capacité du VIH à intégrer ses gènes dans les cellules humaines. Cela suggère que le 4d ou des variantes de ce composé pourraient être utilisés efficacement pour traiter le virus chez les patients ayant développé une résistance au dolutégravir.
Les données structurelles sur la façon dont 4d se lie aux protéines intégrases résistantes au dolutégravir ont également fait allusion à la manière dont de nouveaux médicaments pourraient surmonter la résistance aux médicaments.
“4d n’est en réalité qu’un exemple de la manière de lutter contre la résistance aux médicaments, mais il nous fournit quelques principes de base dont nous pouvons tirer des leçons pour concevoir d’autres traitements”, déclare le co-auteur principal Robert Craigie de l’Institut national du diabète et du système digestif et rénal. Diseases (NIDDK), qui fait partie des National Institutes of Health. “La façon dont une section de la molécule 4d s’empile comme une feuille plate au-dessus d’une section de l’assemblage protéine-ADN intégrase pourrait être reproduite dans d’autres composés.”
Ensuite, les scientifiques étudieront comment les variantes de l’intégrase évoluent – y compris celles qui ne sont pas encore observées chez les patients mais possibles à l’avenir – et comment elles influencent la réponse aux meilleurs médicaments utilisés en clinique ainsi que la capacité du VIH à infecter les humains.
