Transformer le « bouclier » d’une tumeur en une arme contre elle-même

Transformer le « bouclier » d’une tumeur en une arme contre elle-même

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Les cellules tumorales sont « rusées », selon Peter Yingxiao Wang. Ils ont un moyen néfaste d’échapper aux réponses immunitaires humaines qui luttent contre ces envahisseurs cancéreux. Les cellules tumorales expriment des molécules programmées du ligand mortel 1 (PD-L1), qui fonctionnent comme un bouclier défensif qui supprime nos cellules immunitaires, posant ainsi un obstacle aux immunothérapies ciblées contre le cancer.

Wang, directeur du département de génie biomédical Alfred E. Mann et de la chaire Dwight C. et Hildagarde E. Baum de génie biomédical, dirige un laboratoire qui mène des recherches pionnières sur les immunothérapies artificielles qui exploitent le système immunitaire humain pour créer un futur arsenal. dans la lutte contre le cancer.

Les chercheurs du Wang Lab ont maintenant développé une nouvelle approche qui retourne les mécanismes de défense astucieux d'une cellule tumorale contre elle, convertissant ces molécules de « bouclier » en une cible pour les cellules T du récepteur d'antigène chimérique (CAR) du Wang Lab qui sont programmées pour attaquer le cancer.

Les travaux, dirigés par le chercheur postdoctoral du Wang Lab, Linshan Zhu, avec Wang, le professeur assistant de recherche Longwei Liu et leurs collaborateurs, ont été publiés dans ACS Nano.

La thérapie par cellules CAR T est un traitement révolutionnaire contre le cancer dans lequel les cellules T, un type de globules blancs, sont retirées d'un patient et reçoivent le récepteur d'antigène chimérique unique (CAR). Le CAR se lie aux antigènes associés aux cellules cancéreuses, obligeant les lymphocytes T à détruire les cellules cancéreuses.

Le dernier travail du Wang Lab est un monocorps conçu pour les cellules CAR T que l'équipe a appelé PDbody, qui se lie à la molécule de défense protéique PD-L1 sur une cellule cancéreuse, permettant au CAR de reconnaître la cellule tumorale et de bloquer ses défenses. .

“Imaginez que la CAR soit une vraie voiture. Vous avez le moteur et l'essence. Mais vous avez aussi un frein. Essentiellement, le moteur et l'essence poussent la CAR T à avancer et à tuer la tumeur. Mais le PD-L1 fonctionne comme le frein qui l'arrête”, a déclaré Wang.

Dans ce travail, Zhu, Liu, Wang et l'équipe ont conçu les lymphocytes T pour bloquer ce mécanisme de « frein » inhibiteur et convertir la molécule de « frein » PD-L1 en une cible meurtrière.

“Cette molécule chimérique PDbody-CAR peut amener le CAR T que nous avons conçu à commencer à attaquer, reconnaître et éliminer la tumeur. En même temps, elle bloquera et empêchera la cellule tumorale d'arrêter l'attaque du CAR-T. De cette façon, , notre CAR T sera plus puissant”, a déclaré Wang.

La thérapie cellulaire CAR T est la plus efficace dans les cancers « liquides » tels que la leucémie. Un défi pour les chercheurs a été de développer des cellules CAR-T avancées capables de distinguer les cellules cancéreuses des cellules saines.

Le laboratoire Wang explore des moyens d’exploiter la technologie de manière ciblée pour les tumeurs afin que les cellules CAR-T s’activent au niveau du site tumoral sans avoir d’impact sur les tissus sains.

Dans ce travail, l’équipe s’est concentrée sur une forme très invasive de cancer du sein qui exprime la protéine PD-L1. Cependant, PD-L1 est également exprimé par d’autres types de cellules. Par conséquent, les chercheurs ont examiné le microenvironnement unique d’une tumeur – les cellules et les matrices entourant immédiatement une tumeur – pour s’assurer que leur PDbody modifié se lierait plus spécifiquement aux cellules cancéreuses.

“Nous savons que le pH est relativement bas dans le microenvironnement tumoral : il est un peu acide”, a déclaré Zhu. “Nous voulions donc que notre PDbody ait une meilleure capacité de liaison dans un microenvironnement acide, ce qui aidera notre PDbody à distinguer les cellules tumorales des autres cellules environnantes.”

Pour améliorer la précision du traitement, l'équipe a exploité un système génétique de « porte » appelé SynNotch qui garantit que les cellules PDbody CAR T attaquent uniquement les cellules cancéreuses exprimant une autre protéine connue sous le nom de CD19, réduisant ainsi le risque de nuire aux cellules saines.

“En termes simples, les lymphocytes T ne seront activés qu'au niveau du site de la tumeur grâce à ce système de déclenchement SynNotch”, a déclaré Zhu. “Non seulement le pH est plus acide, mais la surface des cellules tumorales déterminera également si les lymphocytes T seront activés, nous donnant ainsi deux niveaux de contrôle.

Zhu a déclaré que l'équipe a utilisé un modèle de souris, les résultats montrant que le système de porte SynNotch a guidé les cellules PDbody CAR T pour qu'elles s'activent uniquement au niveau du site de la tumeur, tuant les cellules tumorales tout en restant sans danger pour les autres parties de l'animal.

Un processus inspiré de l’évolution pour construire le PDbody

L’équipe a exploité le calcul et s’est inspirée du processus d’évolution pour créer son PDbody spécialisé. L'évolution dirigée est un processus utilisé en génie biomédical pour imiter le processus de sélection naturelle en laboratoire.

Les chercheurs ont créé une plateforme d’évolution dirigée avec une gigantesque bibliothèque d’itérations de leur protéine modifiée pour découvrir quelle version pourrait être la plus efficace.

“Nous devions créer quelque chose pour reconnaître le PD-L1 à la surface de la tumeur”, a déclaré Wang.

“En utilisant l'évolution dirigée, nous avons criblé un grand nombre de mutations monocorps différentes pour sélectionner celle qui se liera au PD-L1. Celui sélectionné possède ces caractéristiques qui peuvent non seulement reconnaître la tumeur PD-L1, mais aussi bloquer le mécanisme de freinage qui provoque la PD-L1. -L1 guide ensuite les lymphocytes CAR-T vers la surface de la tumeur pour attaquer et tuer les cellules tumorales. »

“Imaginez si vous vouliez trouver un poisson très spécifique dans l'océan, ce serait vraiment difficile”, a déclaré Liu. “Mais maintenant, avec la plateforme d'évolution dirigée que nous avons développée, nous disposons d'un moyen d'extraire ces protéines spécifiques avec une fonction souhaitée.”

L’équipe de recherche examine actuellement comment optimiser davantage les protéines pour produire des cellules CAR T encore plus précises et efficaces avant de se rapprocher des applications cliniques. Cela comprendrait également l'intégration des protéines aux applications révolutionnaires des ultrasons focalisés du Wang Lab pour contrôler à distance les cellules CAR T afin qu'elles s'activent uniquement au niveau des sites tumoraux.

“Nous disposons désormais de tous ces outils génétiques pour manipuler, contrôler et programmer ces cellules immunitaires afin qu'elles aient autant de pouvoir et de fonctions”, a déclaré Wang. “Nous espérons créer de nouvelles façons de guider leur fonction pour les traitements des tumeurs solides particulièrement compliqués.”

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