Un ancien génome viral est-il à l’origine de l’autisme ?

Bien que l’autisme soit un trouble neurodéveloppemental courant, les multiples facteurs à l’origine de son apparition ne sont toujours pas entièrement compris. Des modèles animaux d’autisme idiopathique, en particulier des souris, sont souvent utilisés pour aider les chercheurs à comprendre les mécanismes complexes à l’origine du trouble, BTBR/J étant le modèle de souris le plus couramment utilisé dans le monde.

Aujourd’hui, une collaboration de recherche internationale comprenant le professeur Takumi Toru de l’Université de Kobe et la chercheuse Chia-wen Lin et ses collègues ont fait de nouvelles découvertes concernant l’apparition de l’autisme dans des modèles murins.

Dans leur série détaillée d’expériences et d’analyses de souris BTBR/J et des autres sous-espèces BTBR/R, ils ont révélé que l’activation endogène du rétrovirus augmente la susceptibilité du fœtus à l’autisme. Ils ont également découvert que BTBR/R présente des comportements de type autistique sans réduction de la capacité d’apprentissage, ce qui en fait un modèle d’autisme plus précis que le modèle BTBR/J largement utilisé. Ces résultats de recherche ont été publiés dans Psychiatrie moléculaire le 7 mars 2023.

On espère que d’autres recherches contribueront à une meilleure classification des types d’autisme, ainsi qu’à la création de nouvelles stratégies de traitement des troubles neurodéveloppementaux.

L’autisme (trouble du spectre autistique) est un trouble neurodéveloppemental qui reste largement inexploré malgré l’augmentation rapide du nombre de patients. Les raisons de cette augmentation continue du nombre de personnes diagnostiquées avec l’autisme comprennent les changements apportés aux critères de diagnostic et la généralisation des pères plus âgés.

L’autisme est fortement lié à des facteurs génétiques et peut être causé par des anomalies dans la structure de l’ADN, telles que les variations du nombre de copies. Les modèles animaux, en particulier les souris, sont souvent utilisés dans la recherche pour éclairer la pathologie de l’autisme. Parmi ces modèles, BTBR/J est un modèle murin de l’apparition naturelle de l’autisme couramment utilisé. Des études ont rapporté diverses anomalies chez les souris BTBR/J, notamment une altération du corps calleux (qui relie les hémisphères gauche et droit du cerveau) et une signalisation excessive du système immunitaire. Cependant, on ne comprend pas entièrement pourquoi cette lignée particulière affiche des anomalies comportementales de type autistique.

L’objectif de la présente étude était de faire la lumière sur le mécanisme d’apparition de ces anomalies comportementales de type autistique en effectuant une analyse comparative sur BTBR/J et sa sous-espèce BTBR/R.

Tout d’abord, les chercheurs ont effectué des examens IRM sur des souris BTBR/J et BTBR/R pour étudier les différences structurelles dans chaque région du cerveau. Les résultats ont révélé qu’il existait des différences entre les souris BTBR/J et BTBR/R dans 33 régions, y compris l’amygdale. Une différence particulièrement importante découverte était que même si le corps calleux de BTBR/J est altéré, celui de BTBR/R est normal (Fig. 1).

Ensuite, le groupe de recherche a utilisé la méthode array CGH pour comparer les variations du nombre de copies de BTBR/R avec celles d’un modèle de souris normale (B6). Ils ont révélé que les souris BTBR / R présentaient des niveaux significativement plus élevés de rétrovirus endogènes (ERV) par rapport aux souris B6 (Fig. 2 a – c). De plus, les tests qRT-PCR ont révélé que ces rétrovirus étaient activés chez les souris BTBR/R (comme le montre la Fig. 2d). En revanche, chez les souris B6, il n’y a pas eu de changement dans l’expression de LINE ERV (qui est classé dans la même séquence répétitive), indiquant que cette activation rétrovirale est spécifique de BTBR (Fig. 2e).

Par la suite, les chercheurs ont effectué une analyse d’ARN unicellulaire sur le tissu de souris BTBR embryonnaires (sur l’AGM et le sac vitellin). Les résultats fournissent des preuves de l’activation de l’ERV chez les souris BTBR, car des changements d’expression ont été observés dans un groupe de gènes en aval de l’ERV (Fig. 3).

Enfin, les chercheurs ont étudié de manière approfondie les différences entre BTBR/J et BTBR/R au niveau comportemental. Les souris BTBR / R étaient moins anxieuses que les souris BTBR / J et présentaient des changements qualitatifs dans les vocalisations ultrasonores, qui sont mesurées comme un moyen d’évaluer la capacité de communication chez les souris (Fig. 4a – f). Les souris BTBR / R ont également montré plus de comportements d’auto-toilettage et enterré plus de billes dans le test d’enfouissement de billes (Fig. 4g, h). Ces deux tests ont été conçus pour détecter les anomalies comportementales répétitives chez les personnes autistes.

D’après les résultats, il était clair que BTBR/R présente des comportements plus répétitifs (c’est-à-dire qu’il est plus symptomatique) que BTBR/J. Le test d’interaction sociale à 3 chambres, qui mesure la proximité d’une souris à une autre souris, a également révélé des déficits sociaux plus prononcés chez les souris BTBR/R que chez les souris BTBR/J (Fig. 4i). De plus, un labyrinthe de Barnes a été utilisé pour effectuer un test d’apprentissage spatial, dans lequel les souris BTBR/J présentaient une capacité d’apprentissage réduite par rapport à B6 (souris normales). Les souris BTBR / R, en revanche, présentaient une capacité similaire à B6 (Fig. 4j).

Dans l’ensemble, l’étude a révélé que l’activation du rétrovirus entraîne une augmentation du nombre de variantes de copies chez les souris BTBR, ce qui entraîne les différences de comportement et de structure cérébrale observées chez les souris BTBR/J et BTBR/R (Fig. 5).

Les souris BTBR/J sont largement utilisées par les chercheurs comme modèle murin de l’autisme. Cependant, les résultats de cette étude mettent en évidence l’utilité de l’autre lignée de souris BTBR/R car elles présentent un comportement de type autistique sans compromettre la capacité d’apprentissage spatial. Les résultats suggèrent également qu’il pourrait être possible de développer de nouveaux traitements pour l’autisme qui suppriment l’activation des ERV. De plus, il est nécessaire de classer les sous-types d’autisme en fonction de leur mécanisme d’apparition, ce qui est une première étape essentielle vers l’ouverture de nouvelles voies de traitement de l’autisme.