Un mécanisme nouvellement découvert de contrôle des lymphocytes T peut interférer avec les immunothérapies anticancéreuses

Un mécanisme nouvellement découvert de contrôle des lymphocytes T peut interférer avec les immunothérapies anticancéreuses

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Les lymphocytes T activés qui portent une certaine protéine marqueur à leur surface sont contrôlés par les cellules tueuses naturelles (NK), un autre type de cellules du système immunitaire. De cette manière, le corps freine vraisemblablement les réactions immunitaires destructrices.

Des chercheurs du Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ) et du Centre médical universitaire de Mannheim (UMM) ont découvert que les cellules NK peuvent ainsi altérer l'effet des thérapies anticancéreuses utilisant des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI). Ils pourraient également être responsables du déclin rapide des cellules CAR-T thérapeutiques. Des interventions dans ce mécanisme pourraient potentiellement améliorer l’efficacité de ces immunothérapies cellulaires contre le cancer.

L'article est publié dans la revue Immunologie scientifique.

Les lymphocytes T du système immunitaire sont les principaux acteurs de la défense contre les infections virales et les cellules tumorales. D’un autre côté, ils attaquent les tissus sains de l’organisme lors de réactions auto-immunes, qui peuvent même être mortelles. L’organisme doit donc garder un contrôle strict sur l’activité des lymphocytes T.

Un grand nombre de molécules et de messagers sont impliqués dans la régulation très complexe de l’activité des lymphocytes T. Ce n’est que récemment que des chercheurs ont découvert qu’un autre groupe de cellules immunitaires contribue au contrôle de l’activité des lymphocytes T. Les cellules tueuses naturelles (cellules NK) font partie de l'immunité innée, c'est-à-dire la force de réponse rapide qui détecte et élimine rapidement les cellules infectées ou malignes.

“Des études ont montré que les cellules NK peuvent également tuer les cellules T activées et ainsi limiter leur prolifération”, explique Michael Platten, chef du département du DKFZ et directeur de la clinique universitaire neurologique de Mannheim.

“Cependant, jusqu'à présent, nous ne savions pas quelle caractéristique caractérisait les lymphocytes T comme cible des cellules NK.”

Lors du dépistage des lymphocytes T activés provenant de donneurs sains, l'équipe de Platten a identifié la protéine B7H6 comme molécule de reconnaissance des attaques des cellules NK dans une nouvelle étude. Les lymphocytes T activés provenant du sang de patients atteints de maladies auto-immunes, de cancer ou d’infections virales exposent de grandes quantités de B7H6 à leur surface.

Des expériences de co-culture dans la boîte de culture ont montré que les cellules NK reconnaissent les cellules T activées par leur expression B7H6. En revanche, les cellules T dont le gène B7H6 a été détruit avec le CRISPR-Cas ont été protégées de l’attaque mortelle des cellules NK.

“L'élimination des cellules T par les cellules NK est déclenchée par un mécanisme intrinsèque des cellules T. Les cellules T activées s'identifient temporairement comme cibles de la lyse cellulaire induite par les cellules NK”, explique Michael Kilian, premier auteur de la publication, et ajoute : “Cela pourrait limiter l'activation et l'expansion excessives des cellules T en tant que mécanisme de contrôle permettant de freiner les réponses immunitaires destructrices.”

Les thérapies par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires sont neutralisées par les cellules NK

“Nous connaissons désormais un certain nombre de molécules dites de point de contrôle qui réduisent ou améliorent l'activation des cellules T et modulent ainsi le cours des réactions immunitaires. B7H6 peut désormais être classé comme un autre point de contrôle immunitaire inhibiteur sur les cellules T”, explique Platten, responsable de l'étude. .

Certaines thérapies anticancéreuses répandues avec des médicaments du groupe des inhibiteurs de point de contrôle (ICI) ciblent certaines molécules de point de contrôle inhibiteur. Ils activent le système immunitaire contre la tumeur en libérant les freins immunitaires.

L’élimination des cellules T réactives aux tumeurs médiée par B7H6 pourrait-elle contrecarrer l’effet de l’immunothérapie anticancéreuse ICI ? Les chercheurs ont testé cela en utilisant des échantillons de tissus provenant de patients atteints d'un cancer de l'œsophage ayant reçu un traitement ICI.

Les patients qui n'avaient pas répondu à l'ICI présentaient un nombre plus élevé de cellules NK dans le tissu tumoral et avaient en réalité une durée de survie sans progression plus courte.

L'immunothérapie cellulaire plus efficace en l'absence de cellules NK

Les immunothérapies cellulaires jouent un rôle de plus en plus important dans la médecine du cancer. Par exemple, certaines formes de cancer du sang sont désormais souvent traitées avec des cellules dites CAR-T, qui sont équipées de récepteurs personnalisés contre le cancer. Cependant, le succès du traitement est souvent limité car le nombre de cellules thérapeutiques dans le corps du patient diminue rapidement.

Les cellules CAR-T thérapeutiques portent également B7H6 à la surface des cellules. Les cellules NK pourraient-elles être responsables du déclin rapide de leur nombre après le début du traitement ?

Des expériences avec un modèle de souris humanisée suggèrent ceci : si des cellules NK étaient ajoutées pendant le traitement de la leucémie par les cellules CAR-T, le nombre de cellules thérapeutiques diminuait, tandis que la charge tumorale augmentait.

“Le contrôle NK des lymphocytes T a le potentiel d'interférer avec diverses formes d'immunothérapie anticancéreuse. En intervenant spécifiquement dans ce processus, il pourrait être possible de moduler les réponses immunitaires des lymphocytes T à l'avenir”, explique Platten.

À l'aide des ciseaux génétiques CRISPR-Cas, les chercheurs souhaitent désormais protéger les cellules CAR-T de l'élimination par les cellules NK dans le cadre d'un essai clinique mené en collaboration avec le département d'hématologie et d'oncologie de l'hôpital universitaire de Heidelberg et ainsi améliorer l'efficacité de l'immunothérapie cellulaire. .

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