Un médicament ciblant les modifications de l’ARN est prometteur pour traiter le neuroblastome

Un médicament ciblant les modifications de l’ARN est prometteur pour traiter le neuroblastome

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Le neuroblastome est un cancer pédiatrique courant qui provient du développement de cellules nerveuses en dehors du cerveau. Alors que des traitements de plus en plus intensifs ont amélioré la survie des patients atteints de neuroblastome à haut risque, actuellement plus de 40 % des patients ne survivent pas.

Une nouvelle recherche de l'Université de Chicago montre le potentiel d'une nouvelle approche prometteuse pour traiter le neuroblastome en ciblant les modifications de l'ARN associées à la maladie. Dans une nouvelle étude publiée dans Rapports de cellules, les scientifiques montrent qu'une molécule médicamenteuse conçue pour inhiber les protéines qui ajoutent des modifications aux transcrits d'ARN réduit la croissance des cellules de neuroblastome. Le traitement a également supprimé la croissance des tumeurs du neuroblastome dans des modèles murins, ce qui suggère qu’il pourrait s’agir d’une stratégie de traitement efficace.

“Le neuroblastome à haut risque reste très difficile à guérir avec les approches actuelles, et les survivants courent un risque élevé de toxicités liées au traitement, notamment de graves problèmes de santé chroniques et de cancers secondaires”, a déclaré Susan Cohn, MD, professeur de pédiatrie et auteur principal de la nouvelle étude. “Nous testons une stratégie thérapeutique complètement différente en utilisant des médicaments qui modifient l'expression des gènes en inhibant les protéines modifiant l'ARN. Si de futures études valident nos résultats, cette stratégie pourrait transformer notre approche du traitement des patients atteints de neuroblastome.”

Les progrès en matière de séquençage génétique, d’analyse des données et de biologie chimique ont permis d’identifier d’innombrables liens génétiques avec le cancer, mais l’ADN ne raconte pas toute l’histoire. Parfois, des molécules sont ajoutées aux bases d’ADN et aux transcrits d’ARN, affectant la manière dont les gènes sont exprimés ou comment ils sont traduits en protéines. Ces modifications de l'ADN et de l'ARN agissent comme des commutateurs moléculaires, déterminant si un gène est activé ou désactivé, influençant ainsi les processus cellulaires, le développement des tissus et la progression de la maladie.

Cohn et son équipe se sont associés à Chuan He, Ph.D., professeur distingué de chimie John T. Wilson et professeur de biochimie et de biologie moléculaire à UChicago, pour étudier ces effets dans le neuroblastome. Il est un pionnier dans les domaines de la recherche sur la modification de l’ARN et de l’ADN, connus respectivement sous le nom d’épitranscriptomique et d’épigénétique. Son laboratoire a découvert de nouvelles voies de régulation via la méthylation de l’ARN.

L’une des modifications les plus courantes de l’ARN messager est N6-méthyladénosine (m6A), qui est ajouté à une transcription d'ARN par des protéines « écrivaines », y compris un complexe formé entre la méthyltransférase-like 3 (METTL3) et la méthyltransférase-like 14 (METTL14). On sait que des niveaux élevés de METTL3 et METTL14 sont à l'origine de la croissance de nombreux cancers chez l'adulte. Cohn et He ont donc voulu examiner ses effets sur le neuroblastome.

L'équipe, dirigée par Monica M. Pomaville, MD, ancienne résidente en pédiatrie formée avec Cohn et He et maintenant membre de l'hôpital pour enfants de Philadelphie, a montré que des niveaux élevés d'expression de METTL3 dans les tumeurs du neuroblastome étaient associés à une survie significativement inférieure. taux chez les patients. Cela suggère que METTL3 pourrait stimuler la croissance tumorale.

Pour étudier comment METTL3 affecte le neuroblastome, l’équipe a créé une version génétiquement modifiée de cellules de neuroblastome dans laquelle l’expression de METTL3 a été inhibée ou diminuée. Ils ont également testé un inhibiteur appelé STM2457 qui inhibe la fonction de METTL3, synthétisé par l'équipe de He sur la base d'une structure moléculaire publiée.

Les deux approches ont diminué la croissance des cellules du neuroblastome. L'inhibition de METTL3 a également augmenté l'expression de gènes qui régulent la différenciation des neurones ou le développement en cellules matures. Ils ont même constaté que cela augmentait l’extension des neurites, qui finissaient par se développer en axones et dendrites, caractéristique de la différenciation des neuroblastomes. L’équipe a également testé l’inhibiteur STM2457 sur des modèles murins atteints de neuroblastome et a constaté qu’il y diminuait également la croissance tumorale.

Il a récemment été démontré que les inhibiteurs de METTL3 renforcent les effets antitumoraux de l’immunothérapie dans les cancers adultes en favorisant l’infiltration tumorale des cellules immunitaires. Lorsque les tumeurs sont infiltrées par des cellules immunitaires, elles deviennent enflammées ou « chaudes ». Le neuroblastome est une tumeur non enflammée par les lymphocytes T, ou « froide », qui résiste à l'immunothérapie, comme les médicaments bloquant les points de contrôle.

Les équipes de Cohn et He mènent actuellement des études pour déterminer si l'inhibition de METTL3 modifiera la composition des cellules immunitaires des tumeurs du neuroblastome, les rendant « chaudes », avec une réponse améliorée à l'immunothérapie. En cas de succès, la combinaison des inhibiteurs de METTL3 et de l’immunothérapie pourrait offrir une nouvelle approche pour traiter le neuroblastome.

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