Un médicament contre le cancer du sein, sensible à la résistance, peut retrouver son efficacité, démontrent les chercheurs

Un médicament contre le cancer du sein, sensible à la résistance, peut retrouver son efficacité, démontrent les chercheurs

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Dans un nouvel article publié dans Recherche contre le cancerdes chercheurs du MUSC Hollings Cancer Center ont montré que le ciblage d’une protéine appelée TACC3 (transforming acid coiled-coil contenant la protéine 3) peut restaurer l’efficacité du médicament contre le cancer du sein T-DM1 si les cellules cancéreuses ont développé une résistance.

Le T-DM1, connu sous le nom de marque Kadcyla, est approuvé pour traiter les femmes atteintes d’un cancer du sein HER2-positif. Il a été approuvé pour la première fois en 2013 pour le cancer du sein métastatique HER2-positif. Son utilisation a ensuite été étendue au traitement du cancer du sein HER2-positif à un stade précoce si des cellules cancéreuses subsistaient après une intervention chirurgicale et une chimiothérapie préopératoire.

“Le T-DM1 a été le premier et l’un des conjugués anticorps-médicament (ADC) les plus efficaces utilisés pour le cancer du sein, mais la résistance est un problème majeur”, a expliqué Ozgur Sahin, Ph.D., chercheur à Hollings, professeur et titulaire de la chaire SmartState Endowed en Lipidomique et découverte de médicaments au Département de biochimie et de biologie moléculaire.

Un conjugué anticorps-médicament combine un anticorps avec un médicament de chimiothérapie, une « charge utile » délivrée directement à la cellule cancéreuse.

Bien que le médicament soit utilisé depuis 10 ans, cette nouvelle recherche du Sahin Lab montre pour la première fois un mécanisme jusqu’alors inédit qui le fait fonctionner.

“Il s’agit de la première étude montrant que le T-DM1 induit la mort cellulaire immunogène (ICD) et qu’en cas de résistance, cette mort cellulaire immunogène disparaît. En ciblant TACC3, nous pouvons le ramener et faire fonctionner à nouveau le médicament”, Sahin dit.

“Notamment, cela ouvre réellement une nouvelle voie pour étudier différents médicaments ADC avec différentes charges utiles dans le contexte de l’induction de la mort cellulaire immunogène.”

L’ICD est un type de mort cellulaire qui déclenche une réponse du système immunitaire : lorsque l’ICD est activé, la cellule cancéreuse mourante libère des modèles moléculaires associés au danger, ou DAMP. Cela facilite l’infiltration des cellules dendritiques et des lymphocytes T. Les cellules immunitaires activées détectent la présence de DAMP et se mettent au travail en attaquant les cellules cancéreuses restantes.

Certains médicaments de chimiothérapie, mais pas tous, induisent un DCI.

T-DM1 active le point de contrôle de l’assemblage du fuseau (SAC) dans les cellules, un point de contrôle critique dans la division cellulaire, dont le but est de garantir qu’une copie de chaque chromosome est correctement attachée et alignée sur les côtés opposés en vue de la division en deux cellules filles identiques. . Alors que le T-DM1 peut activer le SAC dans les cellules sensibles, conduisant à l’ICD, ce point de contrôle est perdu dans les cellules résistantes au T-DM1.

TACC3 intervient également dans la division cellulaire, notamment la division des cellules cancéreuses. Il existe une abondance de TACC3 dans les cellules cancéreuses, et des niveaux élevés de cette protéine sont associés à de pires résultats.

Dans leurs expériences, les chercheurs ont découvert que lorsque les cellules cancéreuses deviennent résistantes au T-DM1, des niveaux élevés de TACC3 inhibent le processus de point de contrôle de l’assemblage du fuseau. T-DM1 ne peut pas démarrer le point de contrôle de l’assemblage de la broche, et les DAMP ne sont jamais libérés, de sorte que les cellules immunitaires n’entrent jamais en action.

Selon les chercheurs, l’inhibition de TACC3 permet à T-DM1 de poursuivre son travail.

Les co-premiers auteurs de l’article, Emre Gedik, Ph.D., et Ozge Saatci, Ph.D., ont noté que la combinaison proposée d’inhibiteurs de T-DM1 et de TACC3 aide à relancer la mort cellulaire immunogène chez les patients résistants à T-DM1. des tumeurs qui autrement auraient été perdues afin que les cellules immunitaires anticancéreuses puissent s’y faufiler.

“Ces résultats représentent une avancée majeure dans la lutte contre la résistance aux médicaments dans le cancer du sein HER2-positif”, ont écrit Gedik et Saatci.

Sahin a noté que l’aide de Shikhar Mehrotra, Ph.D., était inestimable. Les recherches de Mehrotra se concentrent sur le ciblage de la signalisation des lymphocytes T.

Leurs recherches combinées laissent entrevoir de nouvelles possibilités.

“Nos données encouragent à tester la combinaison des inhibiteurs de TACC3 avec d’autres ADC au-delà du T-DM1, ou même avec des bloqueurs de points de contrôle immunitaires, pour obtenir des réponses supérieures et durables”, ont écrit les chercheurs.

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