Un médicament stoppe la progression de la démence à corps de Lewy chez la souris

Un médicament stoppe la progression de la démence à corps de Lewy (DCL) chez la souris

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  • Un candidat-médicament appelé SAK3 a empêché une nouvelle perte des fonctions motrices et cognitives dans un modèle murin de démence à corps de Lewy, qui affecte certaines personnes atteintes de la maladie de Parkinson.
  • Le médicament semble fonctionner en activant un mécanisme d’élimination des amas de protéines mal repliées.
  • La nouvelle étude s’ajoute à des recherches antérieures qui suggèrent que SAK3 pourrait traiter une gamme de troubles cérébraux impliquant un mauvais repliement des protéines, notamment la maladie d’Alzheimer et la maladie de Huntington.
  • Les scientifiques espèrent commencer les essais cliniques du médicament d’ici un an.

La démence à corps de Lewy est le troisième type de démence le plus courant après la maladie d’Alzheimer et la démence vasculaire. La condition représente 5 à 10 % de tous les cas.

Les personnes atteintes de démence à corps de Lewy éprouvent les difficultés de mouvement qui caractérisent la maladie de Parkinson, ainsi que la dépression, l’anxiété et une perte progressive des capacités de réflexion et de raisonnement.

Vers la fin de sa vie, l’acteur et comédien Robin Williams souffrait de démence à corps de Lewy, bien que les médecins ne l’aient diagnostiquée qu’après sa mort.

Les caractéristiques déterminantes de la maladie dans le cerveau sont la perte de neurones, qui transmettent l’information, et la présence de corps de Lewy, qui sont des amas d’une protéine mal repliée appelée alpha-synucléine, détectable uniquement dans les études post-mortem.

Les amas de protéines peuvent être responsables de la mort des neurones dopaminergiques, entraînant des problèmes de mouvement, d’apprentissage et de mémoire.

Les molécules mal repliées d’une autre protéine appelée bêta-amyloïde peuvent s’agréger pour former les plaques toxiques qui caractérisent largement la maladie d’Alzheimer.

De même, des protéines mal repliées peuvent être responsables de plusieurs autres troubles neurodégénératifs, notamment la maladie de Huntington et les « tauopathies », qui se caractérisent par des enchevêtrements de fibrilles fabriqués à partir d’une protéine appelée tau.

Machine à hacher les protéines

Typiquement, une pièce de la machinerie cellulaire appelée protéasome identifie et élimine ces protéines mal repliées.

“Le protéasome est la machine à hacher la cellule qui broie les mauvaises protéines”, a expliqué le professeur David Dexter, directeur associé de la recherche à l’association caritative Parkinson’s UK.

“Il cesse de fonctionner correctement dans de nombreuses conditions, y compris la maladie de Parkinson, ce qui conduit à l’accumulation de protéines indésirables qui endommagent les cellules du cerveau”, a-t-il déclaré à Medical News Today.

Ainsi, un médicament qui stimule l’activité du protéasome pourrait, en théorie, stopper ces maladies dans leur élan.

Des scientifiques de l’Université Tohoku à Sendai, au Japon, pensent avoir trouvé un tel médicament, qu’ils appellent SAK3.

Ils ont testé le médicament dans une série d’expériences impliquant des modèles murins de maladies neurodégénératives, dont la dernière paraît dans l’International Journal of Molecular Sciences.

«Nous avons découvert le nouveau candidat thérapeutique modificateur de la maladie SAK3, qui, dans nos études, a sauvé les neurones dans la plupart des maladies neurodégénératives à mauvais repliement des protéines», explique l’auteur principal Kohji Fukunaga, professeur émérite à la Graduate School of Pharmaceutical Sciences de l’Université.

Afflux d’ions calcium

Des recherches antérieures du professeur Fukunaga et de ses collègues ont montré que SAK3 active un canal moléculaire dans la membrane des neurones qui permet aux ions calcium de pénétrer dans les cellules.

L’afflux d’ions calcium qui en résulte semble avoir deux effets. Il augmente non seulement la libération de dopamine et d’un autre neurotransmetteur appelé acétylcholine – qui épuise la maladie d’Alzheimer et la démence à corps de Lewy – mais déclenche également le protéasome.

Les travaux antérieurs des chercheurs sur un modèle murin de la maladie d’Alzheimer ont révélé que cela inhibait la formation de plaques bêta-amyloïdes.

Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont cherché à savoir si SAK3 favorise également la destruction de l’alpha-synucléine mal repliée dans un modèle murin de démence à corps de Lewy.

Les chercheurs ont administré à des souris des doses orales quotidiennes de SAK3 pendant 3 mois. Les résultats ont montré significativement moins de protéines mal repliées dans une partie du cerveau de ces animaux appelée substantia nigra que chez les animaux témoins.

Cette région contient des neurones producteurs de dopamine et est un foyer de dommages dans la maladie de Parkinson.

En raison de l’élimination améliorée de l’alpha-synucléine mal repliée, SAK3 semblait empêcher la mort des neurones dopaminergiques.

Surtout, les tests comportementaux ont montré que le médicament réduisait également les baisses des performances motrices et de la mémoire.

« Même après l’apparition des troubles cognitifs, l’administration de SAK3 a empêché de manière significative la progression des comportements neurodégénératifs à la fois dans le dysfonctionnement moteur et dans la cognition », explique le professeur Fukunaga.

Des essais cliniques à l’horizon

« L’administration de SAK3 favorise la destruction des protéines mal repliées, ce qui signifie que la thérapeutique a le potentiel de résoudre les problèmes de diverses maladies du repliement des protéines, telles que la maladie de Parkinson, la démence à corps de Lewy et la maladie de Huntington, en plus de la maladie d’Alzheimer », ajoute-t-il.

Le professeur Dexter a averti qu’il reste encore beaucoup de travail à faire.

« Bien que ces résultats soient encourageants, cette recherche en est encore à ses débuts », a-t-il déclaré.

« La prochaine étape cruciale sera de faire avancer ce nouveau médicament potentiel pour le tester sur des personnes dans le cadre d’essais cliniques. C’est à ce moment-là que nous saurons si cela pourrait vraiment changer la donne pour les personnes atteintes de maladies cérébrales dégénératives. »

Le professeur Fukunaga a confirmé dans un e-mail à Medical News Today que son équipe cherchait un partenaire pour mener des essais cliniques de SAK3 aux États-Unis. Ils espèrent commencer les essais d’ici un an.

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