Un nouveau combo de médicaments antiviraux pourrait combattre l'infection à coronavirus

Un nouveau combo de médicaments antiviraux pourrait combattre l’infection à coronavirus

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  • Il existe un besoin urgent de thérapies antivirales efficaces et facilement disponibles pour traiter le COVID-19.
  • Une nouvelle étude a révélé qu’une combinaison de médicaments impliquant les antiviraux interféron-alpha (IFN-α) et nafamostat combattait efficacement l’infection par le SRAS-CoV-2.
  • La combinaison de médicaments a inhibé la réplication du SRAS-CoV-2 dans la culture cellulaire et les études animales à des concentrations inférieures à celles des médicaments individuels.
  • L’efficacité plus élevée de la combinaison IFN-α-nafamostat à des concentrations plus faibles peut aider à réduire les effets secondaires et à améliorer les résultats pour les patients.
  • La combinaison de médicaments produit son effet antiviral en inhibant une enzyme hôte au lieu d’une protéine virale, réduisant potentiellement le risque de résistance aux médicaments.

Bien que les pays à revenu élevé aient atteint des taux de vaccination élevés, la distribution inégale des vaccins COVID-19 a laissé les pays à faible revenu du mal à vacciner leurs populations. Cette disparité dans l’accès aux vaccins est mise en évidence par le fait que seulement 2,3% des individus dans les pays à faible revenu ont reçu au moins une dose unique du vaccin.

Jusqu’à ce que les vaccins soient disponibles pour le reste de la population mondiale, des traitements antiviraux efficaces contre le COVID-19 pourraient aider à réduire les décès et même les hospitalisations. Par ailleurs, les traitements antiviraux pourraient jouer un rôle central dans la pandémie, notamment en cas d’émergence de variants du SARS-CoV-2 résistants aux vaccins.

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Bien que la Food and Drug Administration (FDA) ait approuvé certains traitements antiviraux, ces traitements présentent plusieurs lacunes. Ces limitations comprennent la nécessité d’une administration intraveineuse, une disponibilité limitée, des coûts élevés et des effets thérapeutiques limités à une fenêtre temporelle étroite.

Une étude récente publiée dans la revue Viruses montre qu’une combinaison de deux médicaments antiviraux, l’interféron-alpha (IFN-α) et le nafamostat, était efficace pour lutter contre l’infection par le SRAS-CoV-2.

«Ici, nous avons démontré que les combinaisons d’IFN-α avec le nafamostat semblent être efficaces pour le traitement du SRAS-CoV-2 en culture cellulaire et chez les petits animaux. De plus, les thérapies combinées nécessitaient des concentrations de médicaments plus faibles que les monothérapies, réduisant ainsi les effets secondaires », a déclaré l’auteur principal de l’étude, le Dr Denis Kainov, professeur à l’Université norvégienne des sciences et de la technologie.

“Par conséquent, le développement de combinaisons à base d’IFN peut conduire à des options thérapeutiques pratiques, en particulier pour les nouveaux diagnostics positifs pour le SRAS-CoV-2 [people] qui n’ont pas encore développé une maladie grave.

Avantages de la thérapie combinée

Contrairement au développement rapide des vaccins COVID-19, les traitements antiviraux testés contre COVID-19 ont jusqu’à présent montré un succès limité.

Les traitements actuellement disponibles, tels que le remdesivir et les anticorps monoclonaux, ne sont efficaces que pendant les premiers stades de COVID-19. En outre, il existe des preuves mitigées sur l’efficacité du remdesivir, alors que les anticorps monoclonaux ont montré une efficacité limitée contre les nouvelles variantes du SRAS-CoV-2.

Le succès limité des monothérapies, également appelées monothérapies, dans le traitement des personnes atteintes de COVID-19 a conduit les chercheurs à utiliser une combinaison de ces médicaments.

Des thérapies combinées ont été déployées contre diverses maladies infectieuses en raison de leur efficacité similaire ou meilleure contre l’agent infectieux à des doses plus faibles que les médicaments individuels. En d’autres termes, l’utilisation de deux médicaments ou plus peut produire un effet synergique, où l’effet de la combinaison de médicaments est supérieur à la somme de l’effet produit par les médicaments individuels.

L’utilisation de doses de médicaments plus faibles dans les thérapies combinées peut entraîner des effets secondaires plus légers et moins nombreux. En outre, les thérapies combinées peuvent également réduire le risque d’émergence de variantes résistantes aux médicaments.

Candidats aux thérapies combinées

Des études humaines antérieures avaient suggéré que l’IFN-α seul et le nafamostat en combinaison avec un autre antiviral pourraient être efficaces dans le traitement du COVID-19.

Par conséquent, les chercheurs ont étudié les effets antiviraux de la combinaison IFN-α-nafamostat contre le SRAS-CoV-2.

Les interférons, dont l’IFN-α, appartiennent à une classe de molécules de signalisation appelées cytokines que les cellules immunitaires libèrent lors d’une infection virale.

Lors d’une infection par le SRAS-CoV-2, l’IFN-α aide à recruter des cellules immunitaires dans les poumons et à les activer, contribuant ainsi à la réponse antivirale. L’IFN-α stimule également la sécrétion d’autres cytokines qui amplifient la réponse immunitaire, limitant ainsi la réplication du SARS-CoV-2.

Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé l’IFN-α pégylé, une forme chimiquement modifiée d’IFN-α qui dure plus longtemps dans le corps que la forme non modifiée. L’IFN-α pégylé, vendu sous le nom de marque Pegasys, est utilisé en association avec d’autres antiviraux pour traiter les hépatites B et C.

D’autre part, le nafamostat est un médicament utilisé pour le traitement de la pancréatite aiguë et comme anticoagulant pour prévenir les caillots sanguins.

« De tous les médicaments avec des données d’activité provenant d’études de laboratoire utilisant des lignées cellulaires humaines contre le SRAS-CoV-2, le nafamostat semble être le plus puissant et peut être le seul médicament où les concentrations sanguines dépassent presque toujours les niveaux requis pour empêcher le virus de se répliquer. Il est également probable que le nafamostat atteindra des niveaux élevés dans les poumons où le virus du SRAS-CoV-2 cause tant de ses problèmes. Nafamostat a également un profil d’innocuité favorable », a expliqué le Dr Kainov.

Le Dr Kainov a poursuivi : « Les propriétés anticoagulantes du nafamostat peuvent être un avantage potentiel supplémentaire de ce médicament, car les microcaillots dans le système vasculaire peuvent être des complications du COVID-19. Nafamostat a été étudié cliniquement dans de petites séries de cas de patients hospitalisés avec COVID-19, et il y a peu d’essais contrôlés randomisés prévus. »

Efficacité de la thérapie combinée antivirale

Les chercheurs ont d’abord comparé l’efficacité de la combinaison Pegasys-nafamostat avec les médicaments en monothérapie dans des cultures de laboratoire de cellules pulmonaires humaines. Ils ont mesuré la capacité de la combinaison de médicaments et des médicaments individuels à inhiber la réplication du SRAS-CoV-2 et à empêcher la mort des cellules pulmonaires humaines cultivées en raison de l’infection.

L’association Pegasys-nafamostat a eu une efficacité contre le virus à de faibles concentrations comparable à celle des médicaments individuels à des concentrations beaucoup plus élevées.

Les chercheurs ont ensuite testé la combinaison chez des hamsters inoculés avec le SARS-CoV-2. Trois jours de traitement avec la combinaison ont entraîné des niveaux d’ARN viral significativement plus faibles dans les poumons que les hamsters non traités dans le groupe témoin.

L’association Pegasys-nafamostat a eu un effet additif sur les taux d’ARN viral. En d’autres termes, cet effet du traitement combiné sur les niveaux d’ARNm viral était approximativement proche de la somme de l’effet attendu avec les deux médicaments individuels.

La thérapie combinée avec Pegasys et nafamostat a également entraîné une augmentation de l’expression des gènes codant pour les cytokines impliquées dans la réponse antivirale.

Le mécanisme peut expliquer l’effet synergique

Les chercheurs ont également étudié le mécanisme potentiel des effets synergiques de la combinaison Pegasys-nafamostat. Leurs recherches précédentes avaient montré que l’IFN-α augmente l’expression du gène Serpin E1 dans les cellules humaines.

De plus, d’autres études ont montré que le nafamostat et la Serpin E1 inhibent l’expression de l’enzyme transmembrane protéase sérine 2 (TMPRSS2), qui joue un rôle essentiel dans la réplication virale.

Par conséquent, les chercheurs ont étudié si l’inhibition de TMPRSS2 médiait les actions synergiques de la combinaison Pegasys-nafamostat.

Semblable à l’expérience précédente, les chercheurs ont traité des hamsters inoculés par le SRAS-CoV-2 avec une combinaison de Pegasys, de nafamostat et d’un inhibiteur de Serpin E1 pendant 3 jours. L’inclusion de l’inhibiteur Serpin E1 a éliminé l’impact de Pegasys, inhibant les niveaux d’ARN viral dans les poumons dans une mesure similaire à celle du nafamostat seul.

Ces résultats indiquent que l’activation de Serpin E1 joue un rôle central dans la médiation des effets antiviraux de Pegasys. De plus, ces résultats suggèrent que l’inhibition de TMPRSS2 a probablement joué un rôle dans les effets synergiques de Pegasys et du nafamostat.

La résistance aux médicaments

L’identification de l’inhibition de TMPRSS2 comme mécanisme potentiel des effets synergiques de l’association Pegasys-nafamostat pourrait conduire au développement d’autres associations médicamenteuses ciblant cette enzyme.

De manière significative, le SARS-CoV-2 et certains virus de la grippe s’appuient sur TMPRSS2 pour entrer dans les cellules humaines. Étant donné que les effets antiviraux de l’association Pegasys-nafamostat sont dus à l’inhibition d’une protéine hôte ou humaine, cela pourrait réduire la probabilité d’émergence de variants pharmacorésistants.

Ceci est différent de l’action d’autres médicaments antiviraux qui ciblent les protéines virales. Les médicaments antiviraux qui ciblent les protéines virales sont plus susceptibles d’entraîner une résistance aux médicaments en raison de mutations dans la protéine virale.

Le Dr Jordan Feld, chercheur clinique au Toronto General Hospital Research Institute, a déclaré à Medical News Today :

« Le concept est certainement attrayant dans la mesure où cette approche serait probablement efficace quelle que soit la séquence virale, ce qui est tout à fait pertinent avec l’émergence continue de nouvelles variantes préoccupantes. Cela étant dit, il serait utile de confirmer le mécanisme de manière un peu plus convaincante et de comprendre à quel point le mécanisme est spécifique. »

« Habituellement, la résistance n’est pas un problème avec les interférons en raison de l’attaque à plusieurs volets que les interférons entraînent. Cependant, si l’effet antiviral, dans ce cas, est très spécifique de l’activité de TMPRSS2, il est possible qu’une résistance puisse émerger. Étant donné que les deux médicaments peuvent être administrés aux personnes, il serait certainement raisonnable d’envisager un essai pilote de cette combinaison », a poursuivi le Dr Feld.

Le Dr Kainov a indiqué qu’ils ont l’intention de mener des essais cliniques impliquant la combinaison de médicaments à l’avenir.

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