Un nouveau peptide pourrait avoir un potentiel en tant que traitement de la maladie d’Alzheimer

Les neuroscientifiques du MIT ont trouvé un moyen d’inverser la neurodégénérescence et d’autres symptômes de la maladie d’Alzheimer en interférant avec une enzyme qui est généralement hyperactive dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer.

Lorsque les chercheurs ont traité des souris avec un peptide qui bloque la version hyperactive d’une enzyme appelée CDK5, ils ont constaté des réductions spectaculaires de la neurodégénérescence et des dommages à l’ADN dans le cerveau. Ces souris ont également montré des améliorations dans leur capacité à effectuer des tâches telles qu’apprendre à naviguer dans un labyrinthe aquatique.

“Nous avons constaté que l’effet de ce peptide est tout simplement remarquable”, déclare Li-Huei Tsai, directeur de l’Institut Picower pour l’apprentissage et la mémoire du MIT et auteur principal de l’étude. “Nous avons constaté des effets merveilleux en termes de réduction de la neurodégénérescence et des réponses neuro-inflammatoires, et même de sauvetage des déficits comportementaux.”

Avec des tests supplémentaires, les chercheurs espèrent que le peptide pourrait éventuellement être utilisé comme traitement pour les patients atteints de la maladie d’Alzheimer et d’autres formes de démence présentant une suractivation de CDK5. Le peptide n’interfère pas avec CDK1, une enzyme essentielle qui est structurellement similaire à CDK5, et sa taille est similaire à celle d’autres médicaments peptidiques utilisés dans des applications cliniques.

Ping-Chieh Pao, chercheur à l’Institut Picower, est l’auteur principal de l’article, qui paraît cette semaine dans le Actes de l’Académie nationale des sciences.

Cibler CDK5

Tsai étudie le rôle de CDK5 dans la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies neurodégénératives depuis le début de sa carrière. En tant que post-doctorante, elle a identifié et cloné le gène CDK5, qui code un type d’enzyme connu sous le nom de kinase cycline-dépendante. La plupart des autres kinases cycline-dépendantes sont impliquées dans le contrôle de la division cellulaire, mais CDK5 ne l’est pas. Au lieu de cela, il joue un rôle important dans le développement du système nerveux central et aide également à réguler la fonction synaptique.

CDK5 est activé par une protéine plus petite avec laquelle il interagit, connue sous le nom de P35. Lorsque P35 se lie à CDK5, la structure de l’enzyme change, lui permettant de phosphoryler – ajouter une molécule de phosphate à – ses cibles. Cependant, dans la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies neurodégénératives, P35 est clivé en une protéine plus petite appelée P25, qui peut également se lier à CDK5 mais a une demi-vie plus longue que P35.

Lorsqu’il est lié à P25, CDK5 devient plus actif dans les cellules. P25 permet également à CDK5 de phosphoryler d’autres molécules que ses cibles habituelles, dont la protéine Tau. Les protéines Tau hyperphosphorylées forment les enchevêtrements neurofibrillaires qui sont l’un des traits caractéristiques de la maladie d’Alzheimer.

Dans des travaux antérieurs, le laboratoire de Tsai a montré que des souris transgéniques conçues pour exprimer P25 développent une neurodégénérescence sévère. Chez l’homme, le P25 a été associé à plusieurs maladies, dont non seulement la maladie d’Alzheimer, mais aussi la maladie de Parkinson et la démence frontotemporale.

Les sociétés pharmaceutiques ont essayé de cibler le P25 avec des médicaments à petites molécules, mais ces médicaments ont tendance à provoquer des effets secondaires car ils interfèrent également avec d’autres kinases dépendantes de la cycline, de sorte qu’aucun d’entre eux n’a été testé chez des patients.

L’équipe du MIT a décidé d’adopter une approche différente pour cibler P25, en utilisant un peptide au lieu d’une petite molécule. Ils ont conçu leur peptide avec une séquence identique à celle d’un segment de CDK5 connu sous le nom de boucle T, qui est une structure critique pour la liaison de CDK5 à P25. Le peptide entier ne fait que 12 acides aminés de long, soit légèrement plus long que la plupart des médicaments peptidiques existants, qui ont une longueur de 5 à 10 acides aminés.

“Du point de vue des médicaments peptidiques, généralement plus petit, c’est mieux”, déclare Tsai. “Notre peptide se situe presque dans cette taille moléculaire idéale.”

Effets dramatiques

Lors de tests sur des neurones cultivés dans une boîte de laboratoire, les chercheurs ont découvert que le traitement avec le peptide entraînait une réduction modérée de l’activité de CDK5. Ces tests ont également montré que le peptide n’inhibe pas le complexe CDK5-P35 normal, ni n’affecte les autres kinases cycline-dépendantes.

Lorsque les chercheurs ont testé le peptide dans un modèle murin de la maladie d’Alzheimer présentant une CDK5 hyperactive, ils ont constaté une myriade d’effets bénéfiques, notamment des réductions des dommages à l’ADN, de l’inflammation neurale et de la perte de neurones. Ces effets étaient beaucoup plus prononcés dans les études sur les souris que dans les tests sur des cellules en culture.

Le traitement peptidique a également produit des améliorations spectaculaires dans un modèle murin différent de la maladie d’Alzheimer, qui possède une forme mutante de la protéine Tau qui conduit à des enchevêtrements neurofibrillaires. Après traitement, ces souris ont montré des réductions à la fois des pathologies Tau et de la perte de neurones. Parallèlement à ces effets sur le cerveau, les chercheurs ont également observé des améliorations comportementales. Les souris traitées avec le peptide ont obtenu de bien meilleurs résultats dans une tâche qui nécessitait d’apprendre à naviguer dans un labyrinthe aquatique, qui repose sur la mémoire spatiale, que les souris traitées avec un peptide témoin (une version brouillée du peptide utilisé pour inhiber CDK5-P25).

Dans ces études sur la souris, les chercheurs ont injecté le peptide et ont découvert qu’il était capable de traverser la barrière hémato-encéphalique et d’atteindre les neurones de l’hippocampe et d’autres parties du cerveau.

Les chercheurs ont également analysé les changements dans l’expression des gènes qui se produisent dans les neurones de souris après un traitement avec le peptide. Parmi les changements qu’ils ont observés, il y avait une augmentation de l’expression d’environ 20 gènes qui sont généralement activés par une famille de régulateurs de gènes appelés MEF2. Le laboratoire de Tsai a déjà montré que l’activation de MEF2 de ces gènes peut conférer une résilience aux troubles cognitifs dans le cerveau des personnes atteintes d’enchevêtrements Tau, et elle émet l’hypothèse que le traitement peptidique pourrait avoir des effets similaires.

“La poursuite du développement de tels inhibiteurs peptidiques vers un candidat thérapeutique principal, s’il s’avère qu’il est sélectif pour la cible et relativement exempt d’effets secondaires cliniques, pourrait éventuellement conduire à de nouveaux traitements pour les troubles neurodégénératifs allant de la maladie d’Alzheimer à la démence frontotemporale en passant par la maladie de Parkinson”, dit Stuart Lipton, professeur de neurosciences à Scripps Research, qui n’a pas participé à l’étude.

Tsai prévoit maintenant de mener d’autres études sur d’autres modèles murins de maladies impliquant la neurodégénérescence associée au P25, telles que la démence frontotemporale, la démence induite par le VIH et les troubles cognitifs liés au diabète.

“Il est très difficile de dire précisément quelle maladie en bénéficiera le plus, donc je pense que beaucoup plus de travail est nécessaire”, dit-elle.