Un nouveau test identifie plus précisément et plus efficacement les fusions de gènes cliniquement pertinentes dans les tumeurs pédiatriques

Un nouveau test identifie plus précisément et plus efficacement les fusions de gènes cliniquement pertinentes dans les tumeurs pédiatriques

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L’identification de fusions de gènes spécifiques est essentielle au succès du traitement ciblé des patients pédiatriques atteints d’un cancer. Les chercheurs de l'hôpital pour enfants de Los Angeles ont développé un nouveau test qui intègre automatiquement les données de plusieurs outils d'identification de fusion (appelants) et identifie efficacement et précisément les fusions de gènes cliniquement pertinentes dans les tumeurs pédiatriques.

Leurs résultats sont rapportés dans Le Journal du Diagnostic Moléculaire.

Les fusions génétiques constituent une classe importante d’altérations motrices du cancer qui se produisent lorsque des parties de deux gènes différents se joignent. De nombreuses fusions de gènes ont été identifiées dans différents types de cancer, en particulier dans les cancers malins pédiatriques. Par exemple, le gène de fusion PAX3-FOXO1 se trouve dans le rhabdomyosarcome alvéolaire mais pas dans le rhabdomyosarcome embryonnaire.

Les tests ciblés pour les fusions de gènes d'intérêt au niveau de l'ADN ou de l'ARN sont actuellement utilisés en clinique car ils ont une signification diagnostique, pronostique et thérapeutique.

Investigateur principal Jonathan Buckley, MD, Centre de médecine personnalisée, Département de pathologie et de médecine de laboratoire, Hôpital pour enfants de Los Angeles ; et Keck School of Medicine de l'USC, explique : « L'identification précise des fusions de gènes dans les tumeurs pédiatriques est essentielle pour établir un diagnostic et déterminer un traitement optimal. »

“Malheureusement, les principaux progiciels permettant d'appeler des fusions, basés sur l'analyse génomique du tissu tumoral, donnent de nombreux faux positifs et/ou fusions sans importance clinique, et ils diffèrent considérablement dans les ensembles de fusions appelés. Par conséquent, il existe un besoin impérieux pour un outil pour aider le généticien moléculaire clinique à filtrer et hiérarchiser les appels de fusion afin de maximiser l'efficacité et la précision.

Le Dr Buckley et ses co-chercheurs ont développé, testé et validé un nouveau test de séquençage de l'ARN (RNAseq) basé sur la capture de l'exome. Ils ont utilisé le kit de capture Twist Bioscience Comprehensive Exome avec de l'ARN provenant d'échantillons frais, congelés ou fixés au formol provenant de patients atteints d'hémopathies malignes pédiatriques et de tumeurs solides, ainsi qu'un test de détection de fusion de gènes qui emploie quatre appelants de fusion (Arriba, FusionCatcher, STAR-Fusion, et Dragen).

La nouvelle plate-forme bioinformatique détecte les fusions, les hiérarchise et organise sur mesure les processus en aval pour une fusion consensuelle avec une grande précision et efficacité.

Bien que les quatre logiciels de fusion-caller soient largement utilisés, leurs résultats incluent généralement un grand nombre d'appels faussement positifs et/ou l'identification de fusions sans valeur clinique. Cela représente un défi important en matière de reporting clinique, à la fois en termes d'efficacité et d'exactitude.

Les enquêteurs ont été initialement surpris de noter les différences entre les ensembles de fusions identifiés par les quatre appelants étant donné des processus de données RNAseq identiques, des approches similaires et le même objectif final.

Le Dr Buckley a noté : « Nous avons été agréablement surpris de constater que l'intégration des données des quatre appelants et l'application de méthodes de classement ad hoc basées à la fois sur les données génomiques et les sources de référence (liées aux fusions signalées et à leurs gènes constitutifs) étaient très efficace pour mettre en évidence la ou les fusions cliniques clés.

Le logiciel s'est révélé très efficace pour identifier les fusions connues cliniquement pertinentes, les classant au premier rang dans 47 échantillons sur 50 (94 %). Pour mettre en évidence l'utilité du nouveau test et montrer l'importance d'une méthode à l'échelle du génome et non ciblée pour la détection de fusion dans le cancer pédiatrique, les chercheurs présentent les résultats de trois cas difficiles sur le plan diagnostique.

Le test de séquençage de nouvelle génération (NGS) basé sur l'ADN et l'ARN OncoKids existant utilisé au centre n'a pas identifié de fusions de gènes conducteurs chez ces patients. Cependant, la nouvelle méthode a révélé des fusions de gènes liées à la maladie, qui ont ensuite été confirmées par d'autres tests de séquençage établis.

Le Dr Buckley a noté : « Le spectre complet des fusions de gènes qui fonctionnent comme moteurs de la tumorigenèse dans les tumeurs pédiatriques est encore inconnu. Un gène peut fusionner avec un ou même des centaines de gènes partenaires avec le même effet biologique net. Une approche à l'échelle du génome est donc nécessaire lorsque les fusions de gènes attendues ou communes ne sont pas identifiées par des méthodologies de routine. »

L'auteur principal Jaclyn A. Biegel, Ph.D., de l'Hôpital pour enfants de Los Angeles et de la Keck School of Medicine de l'USC, a conclu : « Nos études démontrent que la combinaison d'une approche basée sur la capture de l'exome pour RNAseq et d'une plateforme bioinformatique pour rationaliser l'analyse est à la fois robuste et efficace pour identifier avec précision les fusions de gènes pathogènes dans les échantillons de moelle osseuse ainsi que dans les échantillons de tissus frais, congelés et fixés au formol provenant de patients pédiatriques atteints de cancer.

“Bien que nous ayons validé cela pour une utilisation clinique pour les tumeurs infantiles, ces approches peuvent facilement être étendues aux patients adultes atteints d'hémopathies malignes et de tumeurs solides.”

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