Un nouveau vaccin contre le cancer à ARNm déclenche une réponse immunitaire féroce pour lutter contre les tumeurs malignes du cerveau

Un nouveau vaccin contre le cancer à ARNm déclenche une réponse immunitaire féroce pour lutter contre les tumeurs malignes du cerveau

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Dans un tout premier essai clinique sur quatre patients adultes, un vaccin anticancéreux à ARNm développé à l’Université de Floride a rapidement reprogrammé le système immunitaire pour attaquer le glioblastome, la tumeur cérébrale la plus agressive et la plus mortelle.

Les résultats reflètent ceux de 10 patients de chiens de compagnie souffrant de tumeurs cérébrales naturelles dont les propriétaires ont approuvé leur participation, car ils n'avaient pas d'autres options de traitement, ainsi que les résultats de modèles précliniques de souris. Cette avancée va désormais être testée dans le cadre d’un essai clinique pédiatrique de phase I sur le cancer du cerveau.

Rapporté le 1er mai dans le journal Cellulela découverte représente une nouvelle façon potentielle de recruter le système immunitaire pour combattre les cancers notoirement résistants aux traitements en utilisant une itération de la technologie de l'ARNm et des nanoparticules lipidiques, similaire aux vaccins contre le COVID-19, mais avec deux différences clés : l'utilisation des propres cellules tumorales d'un patient. pour créer un vaccin personnalisé et un mécanisme d’administration complexe nouvellement conçu au sein du vaccin.

“Au lieu d'injecter des particules uniques, nous injectons des groupes de particules qui s'enroulent les unes autour des autres comme des oignons, comme un sac rempli d'oignons”, a déclaré l'auteur principal Elias Sayour, MD, Ph.D., oncologue pédiatrique à UF Health. qui a été le pionnier du nouveau vaccin qui, comme d'autres immunothérapies, tente de « éduquer » le système immunitaire sur le fait qu'une tumeur est étrangère.

“Et la raison pour laquelle nous avons fait cela dans le contexte du cancer est que ces amas alertent le système immunitaire d'une manière beaucoup plus profonde que ne le feraient des particules uniques.”

Parmi les découvertes les plus impressionnantes figure la rapidité avec laquelle la nouvelle méthode, administrée par voie intraveineuse, a déclenché une réponse vigoureuse du système immunitaire pour rejeter la tumeur, a déclaré Sayour, chercheur principal du laboratoire d'ingénierie de l'ARN du centre Preston A. Wells Jr. de l'UF pour la thérapie des tumeurs cérébrales. et un chercheur du UF Health Cancer Center et du McKnight Brain Institute qui a dirigé l'équipe de recherche multi-institutionnelle.

“En moins de 48 heures, nous avons pu voir ces tumeurs passer de ce que nous appelons “froid” – froid immunitaire, très peu de cellules immunitaires, réponse immunitaire très silencieuse – à une réponse immunitaire ” chaude ” très active “, a-t-il déclaré.

“C'était très surprenant étant donné la rapidité avec laquelle cela s'est produit, et ce que cela nous a dit, c'est que nous avons pu activer très rapidement la partie précoce du système immunitaire contre ces cancers, ce qui est essentiel pour débloquer les effets ultérieurs de la réponse immunitaire.”

Le glioblastome fait partie des diagnostics les plus dévastateurs, avec une survie médiane d'environ 15 mois. La norme de soins actuelle implique la chirurgie, la radiothérapie et une combinaison de chimiothérapie.

La nouvelle publication est le point culminant de résultats translationnels prometteurs au cours de sept années d’études, commençant dans des modèles précliniques de souris, puis dans un essai clinique portant sur 10 chiens de compagnie ayant développé spontanément un cancer du cerveau en phase terminale et n’ayant aucune autre option de traitement.

Cet essai a été mené avec le consentement des propriétaires en collaboration avec l'UF College of Veterinary Medicine. Les chiens offrent un modèle naturel de gliome malin, car ils sont la seule autre espèce à développer des tumeurs cérébrales spontanées avec une certaine fréquence, a déclaré Sheila Carrera-Justiz, DVM, neurologue vétérinaire à l'UF College of Veterinary Medicine, en partenariat avec Sayour sur le essais cliniques. Les gliomes chez les chiens sont universellement en phase terminale, a-t-elle déclaré.

Après avoir traité des chiens de compagnie qui avaient spontanément développé un cancer du cerveau avec des vaccins personnalisés à ARNm, l'équipe de Sayour a fait progresser la recherche vers un petit essai clinique approuvé par la Food and Drug Administration, conçu pour garantir la sécurité et la faisabilité des tests avant de s'étendre à un essai plus vaste.

Dans une cohorte de quatre patients, du matériel génétique appelé ARN a été extrait de la tumeur chirurgicalement retirée de chaque patient, puis l'ARN messager, ou ARNm – le modèle de ce qui se trouve à l'intérieur de chaque cellule, y compris les cellules tumorales – a été amplifié et enveloppé dans le nouveau matériau. emballage de haute technologie de nanoparticules lipidiques biocompatibles, pour faire ressembler les cellules tumorales à un virus dangereux lorsqu'elles sont réinjectées dans la circulation sanguine et provoquer une réponse du système immunitaire. Le vaccin a été personnalisé pour chaque patient dans le but de tirer le meilleur parti de son système immunitaire unique.

“La démonstration selon laquelle la fabrication d'un vaccin contre le cancer à ARNm de cette manière génère des réponses similaires et fortes chez les souris, les chiens de compagnie qui ont développé spontanément un cancer et les patients humains atteints d'un cancer du cerveau est une découverte très importante, car souvent nous ne savons pas dans quelle mesure les résultats précliniques sont efficaces. les études chez les animaux vont se traduire par des réponses similaires chez les patients », a déclaré Duane Mitchell, MD, Ph.D., directeur de l'Institut des sciences cliniques et translationnelles de l'UF et du programme d'immunothérapie des tumeurs cérébrales de l'UF et co-auteur de l'article.

“Et bien que les vaccins et les thérapies à ARNm soient certainement un sujet brûlant depuis la pandémie de COVID, il s'agit d'une manière nouvelle et unique de délivrer l'ARNm pour générer ces réponses immunitaires vraiment significatives et rapides que nous observons chez les animaux et les humains.”

Bien qu’il soit trop tôt dans l’essai pour évaluer les effets cliniques du vaccin, les patients ont soit vécu sans maladie plus longtemps que prévu, soit ont survécu plus longtemps que prévu.

Les 10 chiens de compagnie ont vécu une durée médiane de 139 jours, contre une survie médiane de 30 à 60 jours typique pour les chiens atteints de cette maladie.

La prochaine étape, grâce au soutien de la Food and Drug Administration et de la fondation CureSearch for Children's Cancer, sera un essai clinique élargi de phase I pour inclure jusqu'à 24 patients adultes et pédiatriques afin de valider les résultats.

Une fois qu'une dose optimale et sûre sera confirmée, environ 25 enfants participeraient à la phase II, a déclaré Sayour, professeur agrégé au département de neurochirurgie Lillian S. Wells et au département de pédiatrie de l'UF College of Medicine, qui fait partie d'UF Health. .

Pour le nouvel essai clinique, le laboratoire de Sayour s'associera à un consortium multi-institutionnel, le Pediatric Neuro-Oncology Consortium, pour envoyer le traitement d'immunothérapie aux hôpitaux pour enfants à travers le pays. Pour ce faire, ils recevront la tumeur d'un patient individuel, fabriqueront le vaccin personnalisé à l'UF et le renverront à l'équipe médicale du patient, a déclaré Sayour, co-responsable du programme de recherche en immuno-oncologie et microbiome au UF Health Cancer Center.

Malgré les résultats prometteurs, les auteurs ont déclaré qu'une des limites réside dans l'incertitude persistante quant à la meilleure façon d'exploiter le système immunitaire tout en minimisant le potentiel d'effets secondaires indésirables.

“J'espère que cela pourrait être un nouveau paradigme pour la façon dont nous traitons les patients, une nouvelle plate-forme technologique pour la façon dont nous pouvons moduler le système immunitaire”, a déclaré Sayour.

“J'espère que cela pourrait désormais créer une synergie avec d'autres immunothérapies et peut-être débloquer ces immunothérapies. Nous avons montré dans cet article qu'il est réellement possible d'avoir une synergie avec d'autres types d'immunothérapies, alors peut-être pouvons-nous maintenant avoir une approche combinée de l'immunothérapie.”

Sayour et Mitchell détiennent des brevets liés au vaccin qui font l'objet d'une option de licence par iOncologi Inc., une société de biotechnologie née comme une « spin-out » d'UF dans laquelle Mitchell détient une participation.

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