Un nouvel outil pour étudier l’hépatite B pourrait ouvrir la porte à un remède

Les virus de l’hépatite C et de l’hépatite B attaquent tous deux le foie, causant éventuellement une cirrhose ou un cancer mortel. Mais alors que les antiviraux peuvent guérir 95 % des infections par le VHC, son cousin le VHB a longtemps échappé aux thérapeutiques efficaces. En conséquence, près d’un million de personnes meurent chaque année du VHB.

Aujourd’hui, des chercheurs du laboratoire de Charles M. Rice de Rockefeller – qui a partagé le prix Nobel de physiologie ou médecine 2020 pour avoir mis au point de nouvelles méthodes pour développer et étudier le VHC – ont développé une approche pour étudier le VHB en laboratoire qui évite le processus de réplication typique du virus, permettant une vision beaucoup plus précise de ses comportements et de ses caractéristiques pendant une partie cruciale de son cycle de vie. Pendant trop longtemps, ce point de vue a été obscurci, empêchant les chercheurs d’améliorer les traitements médicamenteux, et encore moins de trouver un remède.

Tout comme les travaux du laboratoire Rice sur le VHC ont révélé les faiblesses de ce virus, l’espoir est que cette nouvelle approche puisse faire de même pour le VHB.

“Il est important d’étudier l’ensemble du cycle de vie du virus, car chaque étape est importante pour la façon dont le virus se propage et infecte de nouvelles cellules”, explique Bill Schneider, chercheur associé au laboratoire de virologie et des maladies infectieuses de Rice, et co-auteur d’un papier dans Avancées scientifiques décrivant leurs résultats. “N’importe laquelle de ces étapes peut potentiellement être exploitée pour des vulnérabilités.”

Notoirement difficile à étudier

Bien qu’ils partagent une affinité pour le foie, le VHB et le VHC sont assez différents. Ils appartiennent à différentes familles, ont des compositions génétiques différentes – le VHB est un virus à ADN, tandis que le VHC est un virus à ARN – et le VHB ne représente qu’environ un tiers de la taille du VHC, avec une architecture génétique unique qui le rend plus difficile à étudier. .

Mais ils partagent certaines caractéristiques. Ils sont tous deux facilement transmissibles et difficiles à secouer une fois qu’une infection a pris racine. Quelque 296 millions de personnes vivent avec une infection chronique par le VHB qui est souvent asymptomatique jusqu’à ce que la maladie du foie ait tellement progressé qu’elle est en grande partie incurable.

Contrairement au VHC, les thérapies actuelles contre le VHB peuvent provoquer des effets secondaires intolérables ou avoir un impact limité, conduisant à un traitement médicamenteux à vie. Et bien qu’il existe un vaccin efficace qui peut bloquer les nouvelles infections par le VHB, il est impuissant contre les infections existantes.

Les progrès ont été lents pour plusieurs raisons. La première est que le VHB est notoirement difficile à cultiver en laboratoire. “On ne sait pas pourquoi, car c’est un virus extrêmement efficace dans la nature”, déclare Schneider. Avec des origines remontant à 400 millions d’années, le VHB et ses parents sont capables d’infecter une variété d’animaux.

Une autre est que les méthodes couramment utilisées pour étudier le VHB en laboratoire sont en proie au bruit de fond de l’ADN et des plasmides du VHB. Le résultat est beaucoup de flou génétique qui rend difficile de voir clairement les propriétés du virus. “Il y a tellement de bruit provenant des plasmides qu’il est difficile de distinguer quelque chose fabriqué à partir du virus qui se réplique par opposition au plasmide”, explique le premier auteur Yingpu Yu, chercheur associé au laboratoire Rice. “C’est comme jeter une bougie allumée dans un feu de joie et essayer ensuite d’étudier la flamme de la bougie.”

Les scientifiques ont essayé des solutions de contournement pour résoudre ce problème, mais Rice a trouvé une idée gagnante : déclencher le cycle de vie du virus plus tard dans le processus en utilisant de l’ARN, ce qui pourrait leur permettre d’éviter tout le bruit de l’ADN.

En route vers un remède potentiel

Comme d’autres virus, le VHB détourne la machinerie moléculaire d’une cellule pour se reproduire, mais son processus est un peu inhabituel. Une fois à l’intérieur du noyau, il utilise cette machinerie pour d’abord transcrire son ADN en ARN, puis le convertit en un nouveau génome viral appelé ADN circulaire fermé par covalence (cccDNA). Ce sont ces génomes cccDNA dont il est incroyablement difficile de se débarrasser.

S’ils pouvaient commencer le cycle de vie du VHB avant qu’il ne produise de l’ADNccc, cela pourrait leur donner une vue dégagée du processus au cœur de la capacité du VHB à devenir un locataire chronique et destructeur du foie.

Grâce à sa petite taille, le VHB possède peu de transcrits d’ARN impliqués dans le processus de réplication. L’un s’est avéré clé : l’ARN pré-génomique. Des recherches antérieures avaient montré que l’ARNpg était capable de provoquer la réplication chez un parent du VHB qui infecte les canards. Ils se sont demandé s’ils pouvaient également l’utiliser pour déclencher le cycle de réplication du VHB humain.

Ça a marché. D’abord via des cellules cultivées, puis dans des modèles de souris, ils ont pu démarrer la production de l’ADNccc du virus en utilisant son ARN, faisant ainsi taire le bruit de fond.

Alors qu’ils continuaient à exploiter cette stratégie, ils ont utilisé une méthode informatique appelée balayage mutationnel profond pour rechercher les mutations du VHB qui confèrent une résistance aux antiviraux. Ils en ont déjà trouvé plusieurs, dont certains ont été détectés chez des patients infectés, mais jamais auparavant dans des cultures cellulaires délibérément cultivées, explique Yu.

La nouvelle plate-forme a un grand potentiel pour jouer un rôle dans le développement de nouvelles thérapies ou d’un remède contre le VHB, tout comme la méthode de Rice l’a fait avec le VHC. Pourtant, beaucoup plus de recherches sont nécessaires.

“Partout où vous pouvez empiéter sur ce cycle de vie et empêcher ce virus de se répliquer et de se propager à de nouvelles cellules, cela pourrait être une cible potentielle pour de nouveaux médicaments”, déclare Schneider. “On ne sait pas encore à quoi ressemblera la bonne combinaison de thérapies. Tout ce que nous savons pour le moment, c’est que celles que nous avons ne font pas le travail.”