Un programme d’apprentissage automatique révèle les gènes responsables des différences spécifiques au sexe dans la progression de la maladie d’Alzheimer

La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative complexe d’origine génétique et environnementale. Les femmes connaissent un déclin cognitif et une atrophie cérébrale plus rapides que les hommes, tandis que les hommes ont des taux de mortalité plus élevés. À l’aide d’une nouvelle méthode d’apprentissage automatique qu’ils ont développée, appelée “Evolutionary Action Machine Learning (EAML)”, des chercheurs du Baylor College of Medicine et du Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute (Duncan NRI) du Texas Children’s Hospital ont découvert des gènes spécifiques au sexe et voies moléculaires qui contribuent au développement et à la progression de cette maladie. L’étude a été publiée dans Communication Nature.

“Nous avons développé un logiciel d’apprentissage automatique unique qui utilise une métrique prédictive informatique avancée appelée score d’action évolutive (EA) comme caractéristique pour identifier les facteurs génétiques qui influencent le risque de MA séparément chez les hommes et les femmes”, a déclaré le Dr Olivier Lichtarge, MD, Ph.D., professeur de biochimie et de biologie moléculaire au Baylor College of Medicine, a déclaré. “Cette approche nous permet d’exploiter efficacement une quantité massive de données évolutives, de sorte que nous pouvons désormais sonder avec une plus grande précision des cohortes plus petites et identifier les gènes impliqués dans les différences spécifiques au sexe dans la MA.”

EAML est une approche informatique d’ensemble qui comprend neuf algorithmes d’apprentissage automatique pour analyser l’impact fonctionnel des variantes de codage non synonymes, définies comme des mutations de l’ADN qui affectent la structure et la fonction de la protéine résultante, et estime leur effet délétère sur les processus biologiques à l’aide de l’évolution note d’action (EA).

Lichtarge et son équipe ont utilisé EAML pour analyser les variantes de codage chez 2 729 patients atteints de MA et 2 441 sujets témoins afin d’identifier 98 gènes associés à la MA. Ceux-ci comprenaient plusieurs gènes connus pour jouer un rôle majeur dans la biologie de la MA, ce qui soutenait la valeur générale de la combinaison de l’approche d’apprentissage automatique avec les informations évolutives phylogénétiques incorporées dans l’EA pour identifier les gènes et les voies liés à une maladie complexe telle que la MA. Ils ont également montré que ces gènes établissaient des connexions fonctionnelles et ont découvert qu’ils étaient exprimés de manière anormale dans les cerveaux atteints de la maladie d’Alzheimer. Des voies spécifiques impliquaient des voies médiées pour la neuroinflammation et la biologie microgliale et astrocytaire, compatibles avec leur implication potentielle dans la physiopathologie de la MA.

Ensuite, ils ont collaboré avec le Dr Ismael Al-Ramahi, le Dr Juan Botas et leurs équipes du Center for Alzheimer’s and Neurodegenerative Diseases et Duncan NRI, pour tester les homologues des 98 gènes candidats EAML à l’aide de deux modèles de mouches des fruits de la maladie d’Alzheimer. Pour cela, ils ont utilisé une plateforme de tests comportementaux de pointe assistée par robot, qui permet des criblages à haut débit in vivo. Ils ont trouvé 36 gènes modulant la dégénérescence induite par tau et 29 gènes modulant la neurodégénérescence induite par Aβ42. Ceux-ci comprenaient 9 gènes capables d’améliorer la neurodégénérescence causée à la fois par Tau et Aβ42, les deux protéines connues pour s’accumuler chez les patients atteints de MA. Cela a fortement validé l’implication fonctionnelle des candidats identifiés dans la médiation de la neurodégénérescence in vivo et mis en évidence des pistes thérapeutiques potentielles qui pourraient être gagnées en ciblant ces gènes.

Étant donné que l’objectif de cette étude était de comprendre comment la MA se manifeste et progresse différemment chez les hommes et les femmes, ils ont ensuite appliqué l’analyse EAML séparément aux hommes et aux femmes de cette cohorte. Ils ont trouvé 157 gènes associés à la MA chez les hommes et 127 chez les femmes. Les gènes identifiés dans cette étude séparée par le sexe se sont révélés être plus étroitement liés aux gènes AD GWAS connus que ceux identifiés dans les études combinées sur le sexe. Ces résultats suggèrent que l’analyse séparée par sexe augmente la sensibilité de l’identification des gènes associés à la maladie d’Alzheimer et améliore la capacité de prédiction des risques.

De plus, ils ont découvert que certaines voies biologiques peuvent avoir un impact plus important sur le développement de la MA pour un sexe que pour l’autre. Par exemple, des candidats EAML spécifiques aux femmes se sont avérés impliqués dans un module lié au contrôle du cycle cellulaire et au contrôle de la qualité de l’ADN. « Nous étions ravis de découvrir un groupe de gènes qui étaient neuroprotecteurs chez les femmes et qui étaient liés à BRCA1, un gène connu pour son association avec le cancer du sein. Ces découvertes suggèrent des liens biologiques potentiels entre la MA et le cancer du sein, deux maladies plus fréquentes. chez les femmes que chez les hommes.” a déclaré le Dr Ismael Al-Ramahi. Ces résultats pourraient avoir des implications importantes pour le développement de stratégies thérapeutiques et la conception d’essais cliniques stratifiés selon le sexe pour la MA.

De plus, EAML a conservé sa capacité prédictive avec des cibles cohérentes et robustes, même lorsque l’équipe l’a testé avec des échantillons de plus petite taille. Même avec seulement 700 échantillons, EAML pourrait récupérer plus de 50 % des candidats trouvés dans l’ensemble des données, ce qui est nettement meilleur que les algorithmes prédictifs actuellement utilisés. Les auteurs pensent que cette capacité remarquablement améliorée permettra aux chercheurs d’utiliser des ensembles de données plus petits pour arriver à des prédictions précises et fiables, ouvrant la voie à l’incorporation d’analyses spécifiques au sexe aux études d’association maladie-gène qui n’ont peut-être pas donné de résultats fiables en utilisant des méthodes connues.

“Notre succès dans l’utilisation de l’EAML pour trouver de nouvelles cibles pour la maladie d’Alzheimer fournit non seulement une nouvelle perspective sur les facteurs génétiques influençant ce trouble, mais souligne également l’importance d’appliquer systématiquement des analyses spécifiques au sexe lors de l’étude des associations maladie-gène”, a déclaré le Dr Juan Botas, professeur au département de génétique moléculaire et humaine à Baylor, a ajouté. “Cette approche innovante a le potentiel de révolutionner notre compréhension des maladies complexes comme la maladie d’Alzheimer et de conduire le développement de traitements personnalisés adaptés à la constitution génétique de chaque individu.”

Parmi les autres personnes impliquées dans l’étude figurent Thomas Bourquard, Kwanghyuk Lee, Minh Pham, Dillon Shapiro, Yashwanth Lagisetty, Shirin Soleimani, Samantha Mota, Kevin Wilhelm, Maryam Samieinasab, Young Won Kim, Eunna Huh, Jennifer Asmussen et Panagiotis Katsonis. Ils sont affiliés à une ou plusieurs des institutions suivantes : Baylor College of Medicine, Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute du Texas Children’s Hospital, UTHealth McGovern Medical School.