Un promédicament anticancéreux au platine sonoactivé

Bien que la chimiothérapie photoactivée ait fait l’objet d’une attention particulière, la capacité d’éradiquer une tumeur profonde en utilisant une source externe qui offre une profondeur de pénétration élevée dans les tissus reste un défi. Dans un nouveau rapport maintenant publié le Avancées scientifiquesGongyuan Liu et une équipe de scientifiques en chimie, en génie biomédical et en bioingénierie de la City University de Hong Kong en Chine ont présenté le cyanineplatine comme un promédicament anticancéreux au platine (IV).

La molécule médicamenteuse peut être activée par ultrasons en utilisant un mécanisme d’action précis pour une oncothérapie de précision. Après sonoactivation, le médicament à base de cyanineplatine a montré des dommages renforcés à l’ADN mitochondrial en tant que marqueur de l’efficacité de la destruction des cellules.

Le promédicament a surmonté la résistance aux médicaments grâce à des mécanismes de thérapie combinatoire, qui comprenaient la libération de composés chimiothérapeutiques à base de platine, la dégradation des réducteurs intracellulaires et une importante libération d’espèces réactives de l’oxygène.

Cette approche combinée est connue sous le nom de chimiothérapie sono-sensibilisée. Le processus a été guidé par des méthodes d’imagerie ultrasonore, optique et photoacoustique à haute résolution pour des stratégies théranostiques tumorales in vivo avec une efficacité et une biosécurité supérieures. Les travaux ont mis en évidence l’importance des ultrasons pour activer spécifiquement les médicaments anticancéreux à base de platine, éradiquer les lésions tumorales profondes et étendre le théranostic des complexes coordonnés de platine.

Cours thérapeutiques

Liu et ses collègues ont utilisé la chimie de conversion d’énergie pour activer les promédicaments en utilisant des stimuli exogènes pour réaliser des cours thérapeutiques. Les promédicaments moléculaires ont augmenté le comportement thérapeutique des fractions médicamenteuses d’origine pour accomplir un traitement personnalisé et spécifique à l’emplacement avec des effets secondaires réduits.

Les promédicaments de platine (IV) photoactivables sont thérapeutiquement avantageux car ils proviennent de promédicaments anticancéreux de platine pour une stabilité élevée et une fonctionnalisation facile.

Les échafaudages en platine peuvent être combinés à la photothérapie pour générer des radicaux ou des espèces réactives de l’oxygène pour des applications thérapeutiques. Bien que les médicaments à base de platine photoactivables aient été couronnés de succès, leur profondeur de pénétration de la lumière est trop faible pour traiter les tumeurs profondes. La présence d’une forte diffusion optique peut également empêcher le traitement médical de précision des tissus profonds.

Dans ce travail, Liu et ses collègues ont présenté un promédicament de platine (IV) activé par ultrasons pour la libération à la demande de produits chimiothérapeutiques au platine à l’aide d’un processus de transfert d’électrons sensibilisé par sono. Le procédé comprenait également un système à ultrasons focalisés.

Le promédicament a également fonctionné comme un agent de contraste multi-imagerie pour réaliser une imagerie ultrasonore à haute résolution, une imagerie optique dans le proche infrarouge et une tomodensitométrie photoacoustique avant une intervention thérapeutique. Le processus d’activation du cyaninplatine a démontré une efficacité exceptionnelle contre le cancer dans un modèle de souris pour faciliter une chimiothérapie sono-sensibilisée prometteuse pour le traitement non invasif des tumeurs profondes.

Synthétiser et caractériser le promédicament du platine

L’équipe de recherche a obtenu un sonosensibilisateur cyanine heptaméthine représentatif connu sous le nom d’IR780 pour concevoir rationnellement un composé de coordination de platine théranostique sensible aux ultrasons. Ce composé est entré efficacement dans les cellules par le biais de polypeptides transporteurs d’anions organiques pour s’accumuler dans les mitochondries cellulaires. Les scientifiques ont utilisé un échafaudage en platine à base de carboplatine pour la stabilité et l’IR780 modifié pour créer un ligand.

Ils ont nommé le complexe de platine résultant cyaninplatine et caractérisé le complexe purifié en utilisant la résonance magnétique nucléaire, les spectroscopies ultraviolettes, visibles et de fluorescence, ainsi que la chromatographie liquide-spectroscopie de masse à haute résolution. Ce composé, le cyanineplatine, peut également servir d’agent de contraste pour l’imagerie optique et photoacoustique afin de fournir une approche théranostique.

Expériences supplémentaires

Liu et ses collègues ont mené une série d’expériences pour explorer la stabilité et la sonoactivation du médicament, surveillé sa capacité d’absorption cellulaire et de distribution sous-cellulaire, ainsi que sa cytotoxicité contre différentes lignées cellulaires cancéreuses. Utilisation de cellules HeLa ; une lignée cellulaire cancéreuse immortalisée, les scientifiques ont étudié l’apoptose cellulaire sur le mode de mort cellulaire induite par le cyaninplatine sonoactivé.

Étant donné que le mode spécifique de destruction des cellules cancéreuses connu sous le nom de paraptose est lié au dysfonctionnement mitochondrial et au stress oxydatif dans le réticulum endoplasmique par thérapie photodynamique, les scientifiques ont utilisé le colorant MitoTracker et un traceur de réticulum endoplasmique pour colorer les cellules traitées au cyaninplatine. À l’aide de méthodes d’imagerie, ils ont confirmé le gonflement des cellules et un dysfonctionnement mitochondrial sévère, pour montrer un avantage de l’efficacité anticancéreuse adaptée aux études in vivo.

Activité anticancéreuse in vivo

Les chercheurs ont ensuite établi un modèle synergique basé sur la lignée cellulaire de carcinome mammaire murin 4T1 pour ressembler au cancer du sein de stade IV dans un modèle de souris immunocompétente. Une fenêtre post-injection de 12 heures a fourni un délai thérapeutique optimal pour la sonoactivation. Les scientifiques ont traité les tumeurs avec des ultrasons focalisés via un balayage programmable pour déplacer le foyer des ultrasons afin de couvrir toute la région d’intérêt.

Liu et ses collègues ont surveillé la région tumorigène et ont empêché les dommages liés à l’hypothermie des tissus adjacents. Les souris traitées avec du cyaninplatine sonoactivé avaient principalement inhibé la croissance tumorale par rapport à celles sans intervention thérapeutique similaire. Les scientifiques ont en outre montré comment le cyaninplatine sonoactivé détruisait le tissu tumoral, tout en diminuant le niveau du facteur de prolifération tumorale, pour prévenir la récidive de la tumeur.

Les résultats ont mis en évidence une infiltration réussie des lymphocytes T dans la tumeur traitée avec du cyaninplatine sono-activé, par rapport à ceux traités avec du carboplatine et du ligand 1 seuls sans sonoactivation.

Les chercheurs ont également surveillé l’accumulation tumorale de cyanineplatine et la capacité de pénétration tissulaire des ultrasons focalisés à la fois in vivo et ex vivo. Ils ont confirmé l’activation du cyaninplatine par ultrasons et confirmé la détection d’espèces réactives de l’oxygène en utilisant un capteur d’oxygène singulet vert avec un grand potentiel de traduction clinique.

Perspectives

De cette façon, Gongyuan Liu et ses collègues ont développé le cyaninplatine, un promédicament de platine (IV) activé et régulé par ultrasons. Ils ont réalisé une architecture de conception moléculaire sans support pour que le médicament soit internalisé par les cellules cancéreuses et accumulé dans les mitochondries. Une fois que le pro-médicament a subi une irradiation aux ultrasons lors d’une intervention thérapeutique, il s’est réduit en carboplatine chimiothérapeutique via un processus de transfert d’électrons sono-sensibilisé.

Dans son mécanisme d’action, le cyaninplatine activé par sono a généré des espèces réactives de l’oxygène et des réducteurs intracellulaires appauvris pour médier les dommages mitochondriaux et l’efficacité de destruction des cellules cancéreuses. Cette étude élargit encore la compréhension existante du processus de sonoactivation des petites molécules pour élargir la portée des ultrasons biomédicaux et des promédicaments sono-activables en tant qu’options thérapeutiques supplémentaires pour la médecine du cancer.