Une découverte passionnante dans la maladie des télomères
Chaque fois que nos cellules se divisent, les capuchons protecteurs qui empêchent nos chromosomes de s’effilocher, appelés télomères, perdent un peu de leur ADN. Les télomères raccourcissent régulièrement avec l’âge, mais dans certaines conditions médicales comme la dyskératose congénitale, le processus s’accélère.
“Vos télomères déterminent votre bouée de sauvetage ; leur longueur détermine l’âge de votre corps”, explique Becca Hudson, qui a reçu un diagnostic de dyskératose congénitale à l’âge de 14 ans. “La longueur de mes télomères était inférieure au premier centile de mon âge.”
Une moelle osseuse défaillante
Alors qu’elle essayait de devenir pom-pom girl, Becca, 14 ans, a été retirée lorsque des tests ont révélé que quelque chose n’allait pas avec ses analyses de sang. Elle avait un nombre très faible de plaquettes, de globules rouges et de globules blancs. Son médecin l’a appelée plus tard dans la journée et lui a dit qu’elle devrait être admise ce soir-là à l’hôpital pour enfants de Boston.
La moelle osseuse de Becca était défaillante, incapable de répondre à ses besoins en cellules sanguines saines. On lui a d’abord diagnostiqué une anémie aplasique. Plus tard, un test de longueur des télomères a conduit au diagnostic de dyskératose congénitale. Becca est l’un des quelque 300 cas connus aux États-Unis.
Quelques mois plus tard, en janvier 2015, Becca a subi une greffe de moelle osseuse. Elle a reçu une perfusion de cellules souches sanguines d’un donneur sain grâce à un protocole développé par son hématologue, Suneet Agarwal, MD, Ph.D., au Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center.
Bien que la greffe ait aidé à normaliser le système sanguin de Becca, elle n’a pas ralenti le raccourcissement des télomères dans tous ses tissus. Bien qu’elle ait évité de graves complications liées à la dyskératose congénitale, comme une maladie du foie ou des cicatrices aux poumons, elle souffre d’une maladie cardiaque mineure et de douleurs articulaires.
“Je le décris comme un trouble du vieillissement”, explique Becca, aujourd’hui âgée de 23 ans et tout juste diplômée de l’université. “Mon corps pense qu’il est plus vieux qu’il ne l’est en réalité. Je suis reconnaissant chaque jour de ne pas avoir le pire.”
Prolonger la vie des télomères
Depuis plus d’une décennie, Agarwal cherche un moyen d’allonger les télomères et d’inverser le processus de vieillissement cellulaire. Une grande partie des travaux de son laboratoire se sont concentrés sur la télomérase, une enzyme qui reconstitue les télomères, et sur la manière dont les mutations génétiques affectent les facteurs qui composent la télomérase ou la régulent.
Maintenant, en adoptant une approche totalement différente, Agarwal et Will Mannherz, MD-Ph.D. étudiant dans son laboratoire, ont trouvé un moyen étonnamment efficace d’allonger les télomères, un moyen qui pourrait être testé cliniquement relativement prochainement.
Grâce à l’édition CRISPR, les chercheurs ont systématiquement éliminé les gènes du génome un par un, à la recherche de facteurs impliqués dans la maintenance des télomères. L’ouvrage est publié dans la revue Génétique naturelle.
Cela a révélé un ingrédient surprenant et un potentiel thérapeutique. Comme décrit récemment dans Nature Genetics, l’ajout du composé thymidine a considérablement allongé les télomères dans les lignées cellulaires et dans les cellules souches fabriquées à partir de patients atteints de dyskératose congénitale.
La thymidine est l’un des quatre nucléotides différents de l’ADN, également appelés bases, avec l’adénine, la cytosine et la guanine.
“Les télomères sont constitués de nucléotides”, explique Mannherz. “Nous avons examiné toutes les différentes combinaisons de nucléotides, et avec chaque combinaison contenant de la thymidine, les télomères étaient plus longs.”
Essai clinique prévu
Par hasard, la thymidine s’est déjà révélée sûre et est utilisée dans des essais cliniques pour le déficit en thymidine kinase 2, une autre maladie rare qui affaiblit les muscles. Agarwal, co-responsable du programme de greffe de cellules souches du Boston Children’s, prévoit qu’il pourrait commencer à proposer un traitement à la thymidine aux patients atteints d’une maladie des télomères d’ici environ un an. À terme, lui et ses collègues espèrent créer un nouveau centre de traitement axé sur les maladies des télomères.
“Nous avons de nombreux patients qui attendent des réponses au-delà de la transplantation de moelle osseuse, qui ne concerne que les problèmes sanguins”, dit-il. “Comme la thymidine est déjà utilisée et semble être sûre, nous pourrions gagner des années par rapport au développement de médicaments traditionnels et à la réduction des risques.”
Becca, qui connaît Agarwal depuis son diagnostic, est enthousiasmée par la perspective d’essayer la thymidine. Elle participe depuis longtemps à ses études de recherche, en faisant don de sang et de cellules cutanées, et espère rester sa patiente pendant sa transition vers l’âge adulte.
