Une équipe de recherche découvre une nouvelle fonction de récepteur dans le syndrome du X fragile

Une équipe de recherche découvre une nouvelle fonction de récepteur dans le syndrome du X fragile

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Le syndrome du X fragile est l’une des formes héréditaires d’autisme et de déficience intellectuelle les plus courantes, et aucun traitement n’existe actuellement. Mais une équipe de chercheurs de l'Université de l'Illinois dirigée par Vipendra Kumar, chercheur postdoctoral au Département de physiologie moléculaire et intégrative, a découvert une nouvelle fonction de récepteur qui pourrait être utilisée dans une approche thérapeutique du traitement.

Leurs conclusions, publiées dans EMBO Médecine Moléculaire, mettent en lumière la capacité d'un récepteur métabotropique appelé mGluR7 à réduire la synthèse des protéines. Les personnes atteintes du syndrome du X fragile n'expriment pas la ribonucléoprotéine FMRP, ce qui limite la production de protéines. Parce que leur cerveau manque de FMRP, la traduction est régulée positivement, ce qui entraîne un excès de protéines. Cela se reflète dans des anomalies moléculaires et comportementales.

Dans un modèle murin de X fragile, les souris déficientes en FMRP étaient plus sensibles aux convulsions et présentaient une diminution de la neuroplasticité et de la mémoire de travail. Les tentatives précédentes pour traiter le syndrome du X fragile se sont concentrées sur le rééquilibrage de la synthèse protéique élevée en inhibant mGluR5, un membre des récepteurs métabotropiques du glutamate (mGluR) du groupe I mGluR.

Kumar et ses collègues ont découvert que l'activation de mGluR7 à l'aide du modulateur allostérique positif AMN082 réduisait la synthèse des protéines chez les souris, entraînant une amélioration de la mémoire et de l'apprentissage ainsi qu'une diminution significative de l'excitabilité neuronale et des crises audiogéniques.

Une nouvelle étude découvre une nouvelle fonction de récepteur dans le syndrome du X fragile

“On sait qu'une synthèse protéique significativement élevée provoque des défauts de traitement neuronal”, a déclaré Kumar. “Dans notre recherche, nous avons essayé de découvrir l'implication d'autres types de récepteurs métabotropiques du glutamate (mGluR). Nous avons découvert une nouvelle fonction de mGluR7 en tant que régulateur de la synthèse protéique ; l'activation de ce récepteur a réduit de manière significative la synthèse protéique tout en atténuant également d'autres phénotypes symptomatiques. chez les souris atteintes du syndrome du X fragile.

Les résultats ont été une surprise bienvenue.

“Nous voulions comprendre les mécanismes sous-jacents de la maladie, et le projet initial impliquait un récepteur complètement différent, mGluR5”, a déclaré Nien-Pei Tsai, professeur agrégé de physiologie moléculaire et intégrative à l'université et auteur principal de l'étude. “Mais nous avons constaté que mGluR7 a tendance à avoir l'effet inverse de mGluR5. Il a en fait contribué à réduire la synthèse des protéines.”

L’identification d’une approche thérapeutique potentielle pour le X fragile constitue une avancée passionnante dans l’étude de la maladie, mais la recherche ne s’arrêtera pas là. Un inconvénient de l’AMN082 en tant que modulateur est sa biodisponibilité limitée. Kumar prévoit de collaborer avec des chimistes du campus pour créer une source d'activation plus stable spécifique au mGluR7 qui pourrait devenir une future voie thérapeutique.

Kumar et d'autres membres du laboratoire Tsai continueront d'étudier le syndrome du X fragile pour comprendre quels autres aspects sont régulés par mGluR7, tels que le rythme circadien et le sommeil, l'excitabilité neuronale et la fonction hippocampique. Leurs avancées contribueront à mieux comprendre les troubles héréditaires de l’autisme.

“Dans la plupart des cas d'autisme, nous ne savons pas ce qui se passe dans le cerveau en termes de gènes”, a déclaré Tsai. “Mais avec nos découvertes du mGluR7 dans le syndrome du X fragile, je pense que nous sommes sur le point de comprendre ce qui se passe dans d'autres troubles du spectre autistique.”

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