Une étude découvre l’origine mutante des anévrismes cérébraux et démontre le premier traitement médicamenteux
Des chercheurs du RIKEN Center for Brain Science (CBS) au Japon ont découvert un ensemble de mutations apparentées qui conduisent à des anévrismes intracrâniens – des vaisseaux sanguins affaiblis dans le cerveau qui peuvent éclater à tout moment. Les mutations semblent toutes agir sur la même voie de signalisation biologique, et les chercheurs rapportent le tout premier traitement pharmaceutique dans un modèle murin, qui fonctionne en bloquant ce signal. L’étude a été publiée dans Science Médecine translationnelle.
Environ 5 % de la population ont des anévrismes intracrâniens non rompus dans les vaisseaux sanguins à la surface du cerveau. Bien qu’il s’agisse d’artères gonflées aux parois affaiblies, les anévrismes intracrâniens passent souvent inaperçus, jusqu’à ce qu’une rupture entraîne une hémorragie mortelle autour du cerveau.
Même lorsqu’ils sont détectés à l’avance, les seules options de traitement actuellement disponibles impliquent la chirurgie, qui comporte son propre ensemble de risques, en particulier si l’anévrisme se trouve dans un endroit sensible. Trouver d’autres options non chirurgicales est donc une priorité élevée, et la recherche sur l’origine des anévrismes intracrâniens a conduit l’équipe du RIKEN CBS à un tel traitement potentiel.
Les anévrismes intracrâniens se présentent en fait sous deux types appelés anévrismes fusiformes intracrâniens (IFA) et anévrismes sacculaires intracrâniens (ISA), environ 90 % étant de la variété ISA. Des recherches antérieures ont rapporté des mutations dans les artères IFA, mais les origines du type ISA le plus courant restent floues. Pour résoudre ce problème, l’équipe du RIKEN a séquencé l’ensemble des exomes – tous des morceaux d’ADN codant pour des protéines – dans des cellules qui composaient 65 artères anévrismales et 24 artères normales.
Parallèlement au séquençage ciblé en profondeur ultérieur, ils ont découvert que six gènes étaient communs aux IFA et aux ISA et n’apparaissaient jamais dans les artères non anévrismales, tandis que 10 autres n’apparaissaient que dans les IFA ou les ISA.
Alors que plusieurs facteurs, tels que l’âge, l’hypertension et la consommation d’alcool, augmentent le risque d’anévrismes intracrâniens, le chef de projet Hirofumi Nakatomi de RIKEN CBS note, “la découverte inattendue que plus de 90% des anévrismes avaient des mutations dans un ensemble commun de 16 gènes indique que la mutation somatique pourrait être le principal déclencheur dans la plupart des cas.”
Des tests supplémentaires ont montré que les mutations des six gènes communs aux IFA et aux ISA déclenchaient la même voie de signalisation biologique NF-κB. L’étape suivante consistait à en savoir plus sur les mutations et à essayer de bloquer la signalisation anormale. Premièrement, ils ont montré que les mutations de l’un des six gènes, PDGDRB, pouvaient être tracées le long de différentes couches dans des échantillons d’anévrismes humains.
Puis, après avoir lié la mutation PDGDRB à une migration cellulaire plus rapide et à une inflammation dans les cellules en culture, ils ont découvert que ces effets pouvaient être bloqués avec le sunitinib, un médicament qui empêche les modifications du PDGDRB qui permettent la signalisation.
Ensuite, ils ont créé un modèle murin d’anévrisme intracrânien en utilisant un adénovirus pour insérer le PDGFRB mutant dans l’artère basilaire à la base du cerveau. Au bout d’un mois, la taille de l’artère avait doublé de diamètre et était devenue très faible. Comme dans les cellules cultivées, l’effet du gène mutant a été bloqué lorsque les souris ont reçu du sunitinib ; leurs artères basilaires sont restées de taille normale et fortes.
“Établir le premier modèle animal non chirurgical d’anévrisme intracrânien est en soi un exploit”, déclare Nakatomi, “mais plus important encore, nous avons supprimé l’expansion artérielle avec un médicament, indiquant que les anévrismes intracrâniens peuvent être traités pharmacologiquement.”
Des recherches supplémentaires seront nécessaires pour démontrer que ce type de traitement médicamenteux est efficace pour les patients humains. Mais peut-être que l’obstacle le plus difficile sera la détection. Comme l’explique Nakatomi, “les anévrismes intracrâniens non rompus sont généralement détectés par angiographie par résonance magnétique ou angiographie par tomodensitométrie lors des bilans de santé. Si ces tests ne sont pas disponibles, les anévrismes sont indétectables jusqu’à leur éclatement”.
Au Japon, où cette recherche a été menée, de nombreuses personnes peuvent bénéficier de ces tests dans le cadre de leur bilan de santé annuel, ce qui rend le développement de traitements médicamenteux particulièrement utile.
