Une étude des jonctions des cellules cérébrales montre des similitudes frappantes entre la schizophrénie et le trouble bipolaire

Bien que le trouble bipolaire et la schizophrénie soient diagnostiqués comme des affections psychiatriques distinctes, les deux sont considérablement héréditaires avec des racines moléculaires mal comprises. Certaines personnes diagnostiquées avec un trouble ont des symptômes et des caractéristiques cliniques en commun avec l’autre, soutenant la notion que les conditions se situent sur un spectre. Et des études de génétique humaine ont suggéré que les jonctions entre les cellules cérébrales, appelées synapses, jouent un rôle clé dans les deux conditions.

Une nouvelle recherche a examiné en profondeur le rôle des synapses des cellules cérébrales dans les deux conditions et a trouvé des preuves moléculaires suggérant que les troubles pourraient ne pas être aussi différents qu’on le pensait. Des scientifiques du Stanley Center for Psychiatric Research du Broad Institute du MIT et de Harvard ont collaboré avec des experts de la Broad’s Proteomics Platform pour mesurer des milliers de protéines présentes dans les synapses du cerveau des personnes atteintes de schizophrénie, de celles atteintes de trouble bipolaire et de celles qui ne sont pas affectées par l’un ou l’autre maladie.

Leur analyse a révélé des changements dans les protéines synapses qui étaient remarquablement similaires dans les deux conditions. Chez les souris avec un gène muté qui a été lié aux deux conditions, les scientifiques ont découvert que les voies biochimiques associées étaient également modifiées. Décrit dans Rapports de cellulele travail jette un nouvel éclairage sur ce qui ne va pas au niveau moléculaire dans ces conditions et présente une ressource de données pour une exploration plus approfondie de leurs racines communes.

“De nombreuses sources de preuves indiquent le rôle de la synapse dans ces conditions”, a déclaré le co-auteur principal de l’étude Borislav Dejanovic, un scientifique du Stanley Center qui est maintenant directeur de Vigil Neuroscience. “Avec des méthodes expérimentales raffinées et des capacités protéomiques, nous avons la chance de pouvoir examiner cette connexion à une échelle et une résolution sans précédent.”

“Nos résultats soutiennent l’objectif du Stanley Center de mieux comprendre les mécanismes pathogènes sous-jacents au trouble bipolaire et à la schizophrénie”, a déclaré Morgan Sheng, co-auteur principal et membre du Broad core institute, qui est également codirecteur du Stanley Center, professeur de neurosciences en Département des sciences cérébrales et cognitives du MIT et filiale de l’Institut Picower pour l’apprentissage et la mémoire. “Les prochaines étapes consistent à examiner ces voies dans le fonctionnement normal du cerveau et à explorer comment elles pourraient mal tourner dans des conditions psychiatriques.”

Surprises synaptiques

Isoler et purifier les synapses à partir d’échantillons de tissus cérébraux n’est pas une tâche facile, mais c’est ce que l’équipe a dû faire pour analyser les protéines de la structure – ses parties actives – à grande échelle. Ils ont mis en place un protocole à forte intensité de main-d’œuvre dans le laboratoire que Sheng et Dejanovic ont aidé à développer et à affiner au cours des dernières années.

Dans l’étude actuelle, les chercheurs ont purifié les synapses du tissu post-mortem d’une zone du cerveau connue sous le nom de cortex préfrontal dorsolatéral, de 35 personnes chez qui on avait diagnostiqué une schizophrénie, 35 personnes atteintes de trouble bipolaire et 35 personnes non affectées. Les collaborateurs de la plateforme de protéomique ont analysé les synapses purifiées par spectrométrie de masse, mesurant l’abondance de milliers de protéines et de fragments de protéines de manière impartiale.

“Nous sommes en mesure de faire ces découvertes parce que nous pouvons obtenir une couverture aussi profonde, sensible et quantitative du protéome synaptique, grâce aux membres de notre équipe de la plate-forme protéomique de Broad”, a déclaré Dejanovic.

Dans des échantillons de personnes atteintes de chaque trouble, l’équipe a observé des changements dans les niveaux de centaines de protéines par rapport aux individus témoins. Étonnamment, plus de 200 de ces protéines ont été enrichies ou appauvries de la même manière dans les deux conditions. Les scientifiques ont été surpris de voir à quel point les modèles de changements protéiques étaient comparables entre les troubles.

L’équipe a ensuite examiné si les protéines altérées étaient connectées dans des réseaux connus ou des voies biochimiques au sein de la cellule, grâce à des analyses informatiques menées par le premier auteur de l’étude, Sameer Aryal.

“L’analyse des réseaux de protéines nous aide à comprendre comment les groupes de protéines changent dans les synapses de la maladie, révélant des connexions moléculaires qui ne sont pas facilement discernables en ne regardant que les niveaux de protéines individuels”, a déclaré Aryal, chercheur postdoctoral au laboratoire Sheng.

Certaines des protéines régulées positivement étaient associées à l’autophagie (le processus de recyclage des protéines de la cellule) et aux voies qui transportent les molécules d’une partie de la cellule à une autre. Les protéines sous-régulées étaient liées à la fonction synaptique, mitochondriale et ribosomique, ce qui suggère que le métabolisme énergétique et la production de protéines pourraient être freinés dans ces cellules.

Souris modèles

Les chercheurs ont également observé des changements de voie similaires chez des souris déficientes en Akap11, un gène qui chez l’homme est un facteur de risque à la fois pour la schizophrénie et le trouble bipolaire, une découverte faite par des scientifiques du Stanley Center et ailleurs en 2022. Les similitudes de voie dans le modèle de souris renforcé les résultats dans les échantillons humains et validé le modèle en tant que système expérimental utile pour étudier ces conditions. “Ce sont des troubles cérébraux à l’échelle du système, nous avons donc besoin de modèles animaux valides comme les souris mutantes Akap11 qui ont un système nerveux entièrement intact”, a expliqué Sheng.

Les scientifiques du Stanley Center examinent actuellement les souris déficientes en Akap11 pour élucider l’impact de ces altérations protéiques, y compris les changements dans le trafic moléculaire au niveau de la synapse. Les résultats de cette analyse impartiale les aideront, ainsi que d’autres groupes de recherche, à hiérarchiser les protéines et les voies pour une étude plus approfondie.

Cette étude a examiné les protéines de plusieurs synapses agrégées ensemble et les synapses d’une seule région du cerveau. Les scientifiques ont déclaré que les travaux futurs pour étudier les protéines des synapses individuelles pourraient fournir une vue à résolution encore plus élevée. Et l’analyse des synapses d’autres régions du cerveau pourrait révéler des altérations moléculaires spécifiques à la région, ce qui pourrait aider à mieux comprendre ces troubles à l’échelle du système.