Une étude dévoile un nouveau processus de dérégulation de l’ARN qui contribue à la neurodégénérescence
Des études récentes en neurosciences ont systématiquement souligné le rôle du gène C9ORF72 dans le développement de certaines maladies neurodégénératives. Ces études ont révélé que les mutations de ce gène augmentent le risque de développer une sclérose latérale amyotrophique (SLA) et une démence frontotemporale (DFT), deux troubles neurodégénératifs caractérisés par des déficiences motrices, des problèmes de communication et d’autres symptômes distincts.
Des chercheurs de la faculté de médecine de l’université Johns Hopkins, de l’université de Chicago, du Howard Hughes Medical Institute et d’autres instituts aux États-Unis ont récemment mené une étude visant à mieux comprendre les processus par lesquels la mutation du gène C9ORF72 pourrait à terme contribuer au développement de la SLA et FTD. Leurs conclusions, publiées dans Neurosciences naturellesmettent en évidence une voie prometteuse qui pourrait améliorer les interventions thérapeutiques pour ces troubles neurodégénératifs complexes.
“Mon groupe de recherche s’est intéressé à l’identification des modificateurs du métabolisme de l’ARN répété C9ORF72”, a déclaré à Medical Xpress le Dr Shuying Sun, l’un des chercheurs qui ont mené l’étude. “Une expansion répétée d’hexanucléotides dans le gène C9ORF72 est la cause génétique la plus répandue de la SLA et de la DFT. Comme l’expansion est située dans la région non codante, on pense que l’ARN contenant la répétition est un facteur majeur à l’origine de la pathogenèse de la maladie.”
Sun et ses collègues ont tenté d’identifier des modificateurs génétiques de la production non conventionnelle de protéines polydipeptidiques toxiques à partir de l’ARN répété. Cela pourrait à son tour leur permettre d’identifier des stratégies viables pour prévenir l’accumulation de ces protéines toxiques et ainsi réduire leurs effets toxiques. Dans l’une de leurs études précédentes, ils ont ainsi réalisé un criblage CRISPR-Cas9 à l’échelle du génome pour rechercher des modificateurs génétiques de la production de dipeptides.
“Nous avons constaté que les deux m6Les méthyltransférases sont des gènes candidats qui peuvent moduler le niveau de polydipeptide”, a expliqué Sun. “Nous avons également analysé les données protéomiques publiques et avons découvert que les deux méthyltransférases sont régulées négativement dans les neurones iPS des patients C9ORF72-ALS/FTD. Dans l’ensemble, cela a lancé notre étude plus approfondie sur le m6Une dérégulation et comment cela contribue à la neurodégénérescence dans C9ORF72-ALS/FTD. »
Sun et ses collègues ont effectué une série d’analyses sur des neurones différenciés par cellules souches pluripotentes induites (iPSC) (iPSN) et des tissus post-mortem extraits de patients décédés atteints de SLA/FTD et présentant des mutations du gène C9ORF72. À l’aide de diverses techniques de séquençage génétique à haut débit, ils ont spécifiquement évalué une modification de l’ARN connue sous le nom de M.6A (méthyladénosine) et son impact sur la régulation des gènes dans toute la gamme des ARN messagers (ARNm) exprimés, appelés transcriptome.
“Nous avons également examiné le mécanisme moléculaire de m6Une régulation sur l’ARN répété C9″, a déclaré Sun. “Enfin, nous avons mesuré la survie des neurones pour examiner l’efficacité du sauvetage en modulant le m6Une voie. Nos résultats révèlent une nouvelle couche de régulation de l’ARN qui joue un rôle essentiel dans le mécanisme pathogène sous-jacent à la neurodégénérescence.
Dans l’ensemble, les résultats recueillis par cette équipe de recherche ont montré que le m6Une modification de la séquence génétique C9ORF72 des répétitions étendues a facilité la dégradation de l’ARN via le lecteur nucléaire YTHDC1, régulant ainsi les répétitions. De plus, la réduction de m6A semble faciliter l’accumulation d’ARN répétés et le codage de protéines toxiques connues pour être associées à la neurodégénérescence.
En élevant m6Grâce à une méthylation, Sun et ses collègues ont pu réduire considérablement le niveau d’ARN répétés, protégeant ainsi les neurones sur lesquels ils expérimentaient et réduisant leur risque de dégradation. À l’avenir, ces résultats pourraient ouvrir la voie au développement de traitements plus efficaces contre la SLA et la DFT, en incitant par exemple à des essais évaluant la valeur de la thérapie épitranscriptomique en tant qu’intervention potentielle.
“Nous aimerions tester davantage l’efficacité du sauvetage in vivo en utilisant des modèles de souris appropriés”, a ajouté Sun. “Nous sommes également intéressés par le développement d’approches pharmaceutiques ciblant cette voie. De plus, nous espérons étudier les mécanismes pathologiques sous-jacents impliquant le métabolisme de l’ARN et la m6Une dérégulation dans la SLA sporadique et d’autres troubles neurologiques.
