Une étude montre pourquoi on fonctionne le mieux

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Une nouvelle étude permet de mieux comprendre quels antibiotiques fonctionnent le mieux pour le traitement de l’acné et pourquoi. Ceci est important pour deux raisons principales. L’acné touche presque tout le monde à un moment donné de la vie. Il s’agit en fait de la huitième maladie la plus courante chez l’homme, touchant plus de 85 % des adolescents et des jeunes adultes. Et deuxièmement, parce que les antibiotiques sont depuis longtemps un traitement de choix pour l’acné, les dermatologues écrivent plus d’ordonnances d’antibiotiques que toute autre spécialité médicale.

Selon l’American Academy of Dermatology (AAD), l’acné est l’affection cutanée la plus courante aux États-Unis, où l’on recense plus de 3 millions de nouveaux cas par an. Les effets de la condition défigurante peuvent s’étendre bien au-delà de la peau – les patients présentent souvent des symptômes de santé mentale, notamment la dépression et une faible estime de soi. Les dermatologues prescrivent couramment des antibiotiques topiques et oraux pour le traitement de l’acné car ils possèdent des propriétés antimicrobiennes et anti-inflammatoires. Cependant, cela peut nuire au microbiome et la surutilisation de ces antibiotiques peut entraîner une résistance aux antimicrobiens.

Parce que tant de dermatologues comptent sur les antibiotiques pour le traitement de l’acné, l’AAD souligne l’importance de la gestion des antibiotiques, ce qui signifie utiliser la bonne dose du bon antibiotique pendant la bonne durée pour réduire le risque de résistance aux antibiotiques. L’utilisation d’antibiotiques à large spectre pour le traitement de l’acné pendant des périodes prolongées entraîne non seulement une résistance aux antibiotiques à des taux préoccupants, mais peut également avoir un impact négatif significatif sur la peau et le microbiome gastro-intestinal, entraînant une dysbiose (un déséquilibre entre les espèces microbiennes) et un risque accru de problèmes de santé chroniques.

Le problème de l’utilisation d’antibiotiques à large spectre pour le traitement de l’acné

Les antibiotiques à large spectre ne font pas la distinction entre les bonnes et les mauvaises bactéries, ils essaient donc de toutes les inhiber. En revanche, les antibiotiques à spectre étroit ciblent des agents pathogènes spécifiques, donnant aux bactéries bénéfiques une chance de survivre. “Lorsque les médecins prescrivent des antibiotiques à large spectre, cela ne nuit pas seulement à l’agent pathogène, mais aussi aux bonnes bactéries”, a déclaré Ivan Lomakin, Ph.D., chercheur associé en dermatologie et premier auteur de l’étude. “Les données montrent que si vous utilisez des antibiotiques à large spectre, même pendant de courtes périodes, cela peut prendre jusqu’à deux ans pour que votre microbiome gastro-intestinal se rétablisse.”

Environ les trois quarts des ordonnances rédigées par les dermatologues concernent des antibiotiques de la classe des tétracyclines. Une nouvelle étude de Yale a examiné la sarécycline, un dérivé de la tétracycline de troisième génération avec une activité à spectre étroit, qui cible Cutibacterium acnes, la bactérie que la plupart des médecins pensent être à l’origine de l’acné et qui favorise l’inflammation de la peau.

L’étude, dirigée par Christopher Bunick, MD, Ph.D., professeur agrégé de dermatologie et chercheur principal, a cherché à découvrir comment cet antibiotique avec une forte spécificité pour une bactérie et une faible propension à développer une résistance aux antibiotiques fonctionne différemment d’un antibiotique à large spectre antibiotiques de la même classe de tétracyclines.

En visualisant le ribosome de C. acnes, une machine de synthèse de protéines ciblée par la plupart des antibiotiques, et en révélant comment l’antibiotique interagit avec lui, l’équipe espérait améliorer la compréhension des dermatologues des antibiotiques à spectre étroit et comment ils peuvent améliorer la pratique de la gestion des antibiotiques pendant traitement de l’acné, qui est souvent un processus à long terme. L’équipe a publié ses conclusions dans Recherche sur les acides nucléiques le 2 mars.

“Il s’agit d’un pas énorme dans la bonne direction vers le développement d’antibiotiques spécifiques aux agents pathogènes”, déclare Bunick. “Si nous pouvons comprendre la faible propension de la sarécycline à la résistance aux antibiotiques chez C. acnes, cela permet le développement futur d’antibiotiques encore plus ciblés et plus sûrs ou d’autres médicaments avec un risque de résistance minimal.”

La sarécycline cible les bactéries responsables de l’acné

En tant que dermatologue clinicien, Bunick traite de nombreux cas d’acné. Depuis plusieurs années, son laboratoire se concentre sur la condition avec pour mission de comprendre les mécanismes des médicaments dermatologiques à une résolution atomique. Les antibiotiques les plus prescrits pour l’acné sont depuis longtemps les tétracyclines de deuxième génération à large spectre telles que la minocycline ou la doxycycline.

Mais en 2018, la FDA a approuvé un nouvel antibiotique appelé sarécycline pour le traitement de l’acné vulgaire modérée à sévère. Contrairement à ses prédécesseurs, ce nouveau médicament a une spécificité pour C. acnes et d’autres bactéries Gram-positives cliniquement pertinentes. “J’ai pensé que c’était une merveilleuse opportunité de comprendre son mécanisme d’action et en quoi il est différent de la doxycycline et de la minocycline”, déclare Bunick. “Il est très pertinent pour les soins aux patients que les cliniciens prescrivant ces médicaments connaissent leurs détails mécanistes.”

Les cliniciens utilisent les tétracyclines depuis la fin des années 1950, mais ils n’ont pas compris le mécanisme de leur action contre leur agent pathogène cible. “Je pense qu’il est profond que des millions de personnes à travers le monde aient été traitées pour l’acné avec des tétracyclines sans savoir comment elles agissent par rapport à leur cible clinique précise”, déclare Bunick. “Nous voulons que notre travail mette l’accent sur le fait qu’il est essentiel de comprendre comment un médicament agit contre une cible clinique.”

En 2020, l’équipe de Bunick a publié une étude sur l’interaction de la sarécycline avec Thermus thermophilus, un organisme modèle couramment utilisé pour l’étude des ribosomes. “Cela a fourni un premier aperçu de la façon dont l’antibiotique fonctionnait différemment”, dit-il. Cependant, la sarécycline cible préférentiellement les bactéries Gram-positives et T. thermophilus est un organisme Gram-négatif. L’équipe a donc cherché à savoir comment le médicament interagissait avec la bactérie pathogène réelle.

Un modèle révèle des indices sur le mécanisme de la sarécycline

C. acnes, cependant, est un organisme beaucoup plus difficile à travailler. L’organisme se développe dans les follicules pileux de notre peau, un environnement huileux et anaérobie, et il meurt lorsqu’il est exposé à l’oxygène. Ainsi, l’équipe a dû développer une chambre anaérobie spéciale pour cultiver des cellules de C. acnes. “C’est un processus laborieux. C. acnes se développe lentement et il est difficile de travailler avec”, explique Bunick. “C’est pourquoi peu de laboratoires à travers le pays étudient cet organisme, et au crédit du Dr Lomakin, il a réussi.”

Ensuite, l’équipe a purifié les ribosomes des cellules et les a incubées avec l’antibiotique. Ils ont utilisé la microscopie électronique cryogénique (cryo-EM) – qui expose un échantillon congelé aux électrons et l’affiche à ultra-haute résolution – pour générer un modèle atomique à 360 degrés de la liaison de la sarécycline avec le ribosome de C. acnes. Bunick pense qu’il s’agit de la première structure cryo-EM à haute résolution publiée par un laboratoire de dermatologue certifié.

Leur modèle a révélé une découverte surprenante. Contrairement à d’autres antibiotiques, la sarécycline est liée non pas à un, mais à deux sites actifs sur le ribosome.

Le zinc est-il utile pour le traitement de l’acné ?

Leurs découvertes sont révolutionnaires pour deux raisons. Premièrement, il s’agit du premier groupe à visualiser la structure du ribosome de C. acnes lui-même et à faire plusieurs observations intrigantes. Ils ont appris que les ribosomes ont des protéines avec des isoformes sans zinc et liées au zinc. Certaines recherches en dermatologie suggèrent que la supplémentation en zinc pourrait aider à traiter l’acné vulgaire et aider les traitements antibiotiques à mieux fonctionner. Ce travail confirme en outre que la supplémentation en zinc peut être utile dans le traitement de l’acné.

Deuxièmement, le modèle explique pourquoi l’utilisation de la sarécycline est moins susceptible d’entraîner des mutations résistantes aux antibiotiques. “La probabilité d’avoir une mutation sur un site ribosomique est élevée, mais la probabilité d’avoir des mutations sur deux sites en même temps est beaucoup plus faible”, explique Lomakin.

Bien qu’une enquête minutieuse soit menée sur le développement et l’approbation des thérapeutiques, la réalité est que de nombreux médicaments prescrits par les cliniciens manquent d’une compréhension complète de leur mécanisme d’action de résolution atomique. “Nous nous engageons à utiliser notre expertise en biochimie et en biologie structurale pour changer ce paradigme et comprendre réellement comment les médicaments fonctionnent au niveau moléculaire afin d’optimiser les résultats pour les patients”, déclare Bunick. Son équipe espère que ses travaux amélioreront les connaissances des cliniciens sur les mécanismes derrière les médicaments couramment utilisés et fourniront des informations pour le développement préclinique et clinique de médicaments sûrs et efficaces.

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