Une étude montre que les cellules immunitaires ont un mécanisme de sauvegarde

L’enzyme TBK1 est un composant important du système immunitaire inné qui joue un rôle essentiel dans la défense contre les virus. Lors de la perte induite par la mutation de la fonction TBK1, les patients présentent une sensibilité accrue aux infections virales. Étonnamment, si TBK1 n’est pas exprimé du tout, cet effet clinique n’est pas observé.

Le mécanisme derrière cette prétendue divergence a maintenant été élucidé par des chercheurs dirigés par le professeur Martin Schlee de l’hôpital universitaire de Bonn et le cluster d’excellence ImmunoSensation2 de l’université de Bonn. L’étude a été publiée dans la revue Frontières en immunologie.

Dans le corps humain, les particules virales sont reconnues par des récepteurs dits de reconnaissance de formes (PRR) situés à l’intérieur de la cellule ou à la surface de la cellule. Lors de l’activation, une cascade de signalisation est initialisée, ce qui aboutit finalement à la production et à la libération de molécules de signalisation telles que les interférons et les cytokines. Ces molécules messagères alertent les cellules immunitaires voisines et signalent l’infection virale, induisant une réaction immunitaire.

Une partie de cette cascade de signalisation est la TANK Binding Kinase 1 (TBK1). Si des particules virales sont détectées par les PRR, TBK1 est activé. TBK1 active à son tour deux facteurs de transcription qui voyagent dans le noyau où ils induisent la transcription des gènes d’interféron et de cytokine.

Sensibilité aux infections virales

Des mutations ponctuelles dans le gène TBK1 peuvent induire une perte de fonction de TBK1. Chez l’homme, cela se manifeste par une susceptibilité clinique aux infections virales. De manière frappante, cet effet ne doit pas être observé si TBK1 n’est pas exprimé et fait entièrement défaut dans la cellule. “Étonnamment, une absence totale d’expression de TBK1 chez l’homme n’est pas associée à une réponse antivirale réduite”, déclare le professeur Martin Schlee de l’Institut de chimie clinique et de pharmacologie clinique de l’hôpital universitaire de Bonn.

Jusqu’à présent, on ne savait pas pourquoi une perte complète de l’expression de TBK1 est mieux tolérée en termes d’immunocompétence qu’une mutation de TBK1 affectant la fonction kinase.

Les chercheurs de Bonn ont maintenant été en mesure de fournir une explication à ces observations jusque-là inexpliquées. “Une deuxième enzyme très similaire à TBK1 joue un rôle important à cet égard : l’IkB kinase epsilon, ou IKKepsilon en abrégé”, explique le Dr Julia Wegner, premier auteur de l’étude. Tout comme TBK1, IKKepsilon agit en aval des PRR et contrôle l’expression des interférons.

Les deux protéines ont également une structure très similaire, avec plus de 60 % d’homologie de séquence. Une nouvelle découverte est que TBK1 a un effet direct sur IKKepsilon. “Dans les cellules myéloïdes, nous avons pu montrer que TBK1 régule l’expression de la kinase apparentée IKKepsilon”, ajoute le Dr Wegner.

Pas de demi-mesure

TBK1 réduit la stabilité d’IKKepsilon. Ce processus est indépendant de la fonction enzymatique de la protéine. “En conséquence, TBK1 non fonctionnel en raison d’une mutation ponctuelle est toujours capable de déstabiliser IKKepsilon”, explique le professeur Gunther Hartmann, directeur de l’Institut de chimie clinique et de pharmacologie clinique et porte-parole du pôle d’excellence ImmunoSensation2. “Cela conduit à une dégradation continue de la kinase IKKepsilon dans les cellules immunitaires humaines.”

Par conséquent, la perte d’expression de TBK1 entraîne une augmentation de l’abondance d’IKKepsilon. Ce mécanisme garantit qu’une réponse immunitaire antivirale peut se produire malgré l’absence de TBK1. La perte de fonction de TBK1 induite par des mutations ponctuelles, en revanche, n’empêche pas la déstabilisation et la dégradation de IKKepsilon, de sorte qu’en fin de compte les deux facteurs ne sont pas disponibles pour la défense virale. Une susceptibilité accrue aux infections virales en est le résultat.

Les armes d’un virus

Dans un organisme sain, des quantités accrues d’IKKepsilon peuvent ainsi compenser la perte de TBK1. Cela devient particulièrement important lorsque les virus cherchent spécifiquement à éliminer les propres défenses de l’organisme. Le virus de l’herpès simplex 1 (HSV-1), le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) mais aussi le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) sont capables d’induire spécifiquement la dégradation de TBK1. Aussi, plusieurs espèces bactériennes sont capables de provoquer la dégradation de TBK1.

“Nos données montrent clairement que les cellules immunitaires humaines ont un mécanisme de sauvegarde important”, explique le Dr Wegner. “Ils sont capables de maintenir une réponse antivirale efficace même en cas de dégradation de TBK1 induite par un agent pathogène. De plus, le mécanisme prend également effet en cas de perte génétique de TBK1.”