Une étude préclinique identifie une nouvelle cible pour le cancer de l’ovaire récurrent
Malgré les progrès récents, le cancer de l’ovaire reste la cinquième cause de décès liés au cancer chez les femmes, et il existe un besoin critique de nouvelles options de traitement, en particulier pour les cancers avancés qui réapparaissent après un traitement standard. Les résultats d’une étude préclinique, dirigée par des chercheurs de la Perelman School of Medicine de l’Université de Pennsylvanie, ont vérifié une nouvelle cible pour le cancer de l’ovaire résistant aux médicaments et fourni des données pour soutenir une approche thérapeutique qui fait déjà son chemin dans les essais cliniques.
Sarah Gitto, Ph.D., enseignante en pathologie et médecine de laboratoire, présentera les résultats (résumé n° 1133) lors de la réunion annuelle 2023 de l’American Association for Cancer Research (AACR).
“Malheureusement, la majorité des cancers de l’ovaire récidivent et deviennent résistants à la chimiothérapie standard au platine”, a déclaré l’auteur principal Fiona Simpkins, MD, professeur d’obstétrique et de gynécologie. “Le cancer de l’ovaire résistant au platine est le type de cancer de l’ovaire le plus difficile à traiter, et le développement de nouvelles thérapies dans ce domaine est une priorité urgente.”
Les inhibiteurs de PARP (PARPi), un nouveau type de traitement standard ciblé, ont augmenté la survie des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire, mais, comme la chimiothérapie, ces thérapies finissent par cesser de fonctionner pour de nombreuses patientes, les laissant sans options de traitement.
Pour lutter contre ces défis, cette étude s’est concentrée sur la protéine B7-H4, qui, comme l’a montré le travail essentiel du co-auteur et collaborateur Daniel J. Powell Jr., Ph.D., professeur agrégé de pathologie et de médecine de laboratoire – est une cible à impact potentiellement élevé que l’on retrouve dans la majorité des cancers du sein et de l’ovaire au moment du diagnostic. Étant donné que le traitement du cancer peut affecter les protéines qui sont exprimées sur les cellules, les chercheurs ont cherché à déterminer si B7-H4 était toujours exprimé à des niveaux élevés après plusieurs traitements dans le cadre récurrent, et serait donc une cible appropriée pour les patients qui ont déjà reçu une chimiothérapie. ou PARPi.
L’équipe a utilisé des échantillons appariés de la collection Penn Ovarian Cancer Research Center Tumor BioTrust, pour voir si B7-H4 a été trouvé dans le tissu tumoral des mêmes patients avant, pendant et après le traitement – et dans certains cas dans le cadre d’un stade terminal maladie métastatique. Ils ont découvert que B7-H4 était surexprimé dans 92 % des tumeurs du carcinome séreux de l’ovaire de haut grade (HGSOC) analysées au moment du diagnostic et maintenait des niveaux élevés tout au long du traitement du cancer, même après une chimiothérapie ou un PARPi. Fait important, la protéine a toujours été trouvée à l’extérieur des cellules (plutôt que seulement à l’intérieur les cellules), où un médicament pourrait facilement s’y lier.
Le conjugué anticorps-médicament cible avec succès B7-H4
Après avoir établi B7-H4 comme cible viable, les chercheurs ont testé un conjugué anticorps-médicament dans plusieurs lignées cellulaires et plus de 20 modèles de xénogreffes dérivées de patients (PDX) de cancer du sein et de l’ovaire. Les conjugués anticorps-médicament sont une nouvelle classe de médicaments d’immunothérapie hautement ciblés qui causent beaucoup moins de toxicité que la chimiothérapie traditionnelle.
Dans 61 % des modèles PDX qui n’avaient reçu aucun traitement PARPi ou chimiothérapie antérieur, les tumeurs ont diminué de taille après une seule dose. Avec un traitement continu tous les 28 jours, pour mieux imiter le dosage clinique, le médicament a entraîné une régression tumorale significative et une survie accrue dans les modèles PDX résistants au traitement.
“Nous avons constaté une excellente activité anti-tumorale, maintenue sur une longue période de temps dans des modèles résistants aux médicaments, ce qui est rare”, a déclaré Gitto. “Nous avons pu montrer que B7-H4 est une cible très robuste et répandue qui peut être utilisée à plusieurs étapes des soins aux patients.”
Un conjugué anticorps-médicament ciblant B7-H4 est actuellement testé dans un essai clinique multisite de phase I (NCT05123482).
“Nous sommes enthousiasmés par le potentiel des conjugués anticorps-médicament pour surmonter la résistance aux médicaments, et ce travail montre qu’ils méritent d’être développés davantage dans le cancer de l’ovaire”, a déclaré Simpkins. “Ce type de progrès est possible grâce aux patients qui participent à la recherche, y compris les programmes de banques d’échantillons biologiques qui permettent aux scientifiques d’apprendre comment leur maladie évolue au fil du temps.”
Gitto a présenté les résultats lors du minisymposium sur les approches thérapeutiques innovantes le dimanche 16 avril.
