Une étude révèle comment l’alimentation et les probiotiques stimulent la réponse immunothérapeutique du mélanome
Chez les souris atteintes de mélanome, les bactéries probiotiques voyagent de l’intestin et s’établissent dans les tumeurs, où elles stimulent directement les cellules immunitaires pour rendre l’immunothérapie du cancer plus efficace, selon une nouvelle étude menée par des chercheurs de l’Université de Pittsburgh.
Publié aujourd’hui (6 avril) dans Cellule, l’étude a montré que Lactobacillus reuteri stimule les cellules T anticancéreuses en sécrétant un composé appelé indole-3-aldéhyde, ou I3A. Lorsque les chercheurs ont administré aux souris un régime alimentaire riche en tryptophane, un acide aminé, que les bactéries convertissent en I3A, les médicaments d’immunothérapie ont eu un effet plus important sur la limitation de la taille de la tumeur et la prolongation de la survie. Les résultats jettent les bases d’essais cliniques pour tester si les traitements I3A ou la combinaison de probiotiques et d’un régime alimentaire pourraient améliorer les résultats chez les patients atteints de mélanome subissant une immunothérapie.
“Nous savions que les microbes intestinaux influencent la réponse immunothérapeutique, mais il y avait encore de grandes questions sur la façon dont ils le font et s’ils agissent à partir de l’intestin ou s’ils doivent être sur le site de la tumeur”, a déclaré l’auteur principal Marlies Meisel, Ph.D. , professeur adjoint au département d’immunologie de la Pitt’s School of Medicine et membre du programme d’immunologie et d’immunothérapie du cancer (CIIP) du Hillman Cancer Center de l’UPMC. “Notre étude est la première à montrer que les bactéries administrées par voie orale augmentent l’efficacité de l’immunothérapie anticancéreuse en se déplaçant vers des tumeurs à l’extérieur de l’intestin où elles ont un impact direct sur les cellules immunitaires de la tumeur.”
Le microbiome intestinal est un facteur important expliquant pourquoi l’immunothérapie, qui aide le système immunitaire de l’organisme à reconnaître et à tuer les cellules cancéreuses, est efficace pour certains patients mais pas pour d’autres. Plusieurs études récentes ont également trouvé un lien entre les suppléments probiotiques et la réponse immunothérapeutique chez les patients atteints de mélanome.
Pour en savoir plus, Meisel et ses collègues ont nourri L. reuteri, une bactérie qui fait souvent partie des probiotiques disponibles dans le commerce, à des souris sans germes atteintes de mélanome. Ils ont montré que les bactéries se déplaçaient de l’intestin vers les tumeurs, où elles s’établissaient et persistaient dans le temps.
Par rapport aux souris témoins qui n’ont pas reçu de bactéries, celles qui ont reçu L. reuteri avaient de plus grandes quantités de lymphocytes T CD8 ou “tueurs” plus puissants au site de la tumeur, les tumeurs ont diminué davantage et les souris ont vécu plus longtemps.
Et les effets de L. reuteri ne se limitaient pas au mélanome. Dans des modèles murins d’adénocarcinome, de fibrosarcome et de cancer du sein, la bactérie s’est également déplacée vers des tumeurs au-delà de l’intestin et a supprimé la croissance du cancer.
En approfondissant, les chercheurs ont montré que L. reuteri stimule l’immunité dans les tumeurs en produisant de l’I3A, qui active un récepteur dans les cellules CD8. Bien que le récepteur se trouve dans presque toutes les cellules du corps, I3A agit spécifiquement sur les cellules CD8 pour améliorer leurs capacités à tuer le cancer. Lorsque les chercheurs ont retiré le récepteur au sein de ces cellules, la bactérie n’a plus induit d’immunité anti-tumorale, ce qui montre que l’effet est dépendant de ce récepteur dans les lymphocytes T CD8. En utilisant une souche génétiquement modifiée de L. reuteri qui ne peut pas produire d’I3A, ils ont démontré que ce composé est essentiel pour l’effet de la bactérie sur l’amélioration de l’immunité anti-tumorale et la suppression des tumeurs.
“Alors que le microbiome des tumeurs au-delà de l’intestin, y compris le mélanome, avait été décrit, le concept selon lequel les microbes tumoraux jouent un rôle actif dans la médiation de l’efficacité de l’immunothérapie contre le cancer n’avait pas été démontré”, a déclaré Meisel. “Ainsi, nous avons été surpris de constater que l’I3A libéré par L. reuteri dans la tumeur a amélioré la réponse immunothérapeutique alors que la présence de L. reuteri dans l’intestin était insuffisante pour avoir un effet antitumoral.”
Pour voir si I3A pourrait jouer un rôle dans la réponse humaine à l’immunothérapie, Meisel s’est associé à Diwakar Davar, MD, professeur adjoint de médecine à Pitt et membre du CIIP, et à Hassane Zarour, MD, professeur de médecine à Pitt et co-leader du CIIP. Auparavant, ils ont découvert que la modification des bactéries intestinales via des greffes fécales améliorait la réponse immunothérapeutique chez les patients atteints de mélanome.
En analysant des échantillons de sang de patients atteints de mélanome subissant un traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire, les chercheurs ont découvert que les patients qui répondaient bien à l’immunothérapie avaient des niveaux élevés d’I3A. Des niveaux plus élevés d’I3A avant le traitement étaient également associés à de meilleures chances de survie.
“S’appuyant sur ces découvertes à l’avenir, il pourrait être possible d’utiliser les niveaux d’I3A comme biomarqueur pour prédire quels patients sont susceptibles de répondre à l’immunothérapie”, a déclaré Meisel. “Une autre direction qui me passionne est le développement d’essais cliniques pour évaluer si la combinaison de l’I3A avec l’immunothérapie pourrait améliorer les résultats pour les patients.”
L. reuteri a besoin de tryptophane – un acide aminé présent dans des aliments tels que le poulet, le soja, la farine d’avoine, les noix et les graines – pour fabriquer I3A. Lorsque les souris atteintes de mélanome mangeaient un régime riche en tryptophane, les tumeurs se développaient plus lentement et les souris vivaient plus longtemps que les souris témoins nourries avec un régime par ailleurs identique et pauvre en tryptophane. Une alimentation riche en tryptophane a également amélioré l’effet de l’immunothérapie sur le rétrécissement des tumeurs.
Meisel a averti que davantage de recherches, y compris des essais cliniques bien contrôlés, sont nécessaires pour comprendre si un régime riche en tryptophane pourrait influencer les résultats chez les patients atteints de cancer.
“Cet article ne devrait pas servir de recommandation, mais d’initiation : nous espérons qu’il suscitera d’autres études qui étudieront comment l’alimentation affecte l’immunité et les résultats du cancer”, a-t-elle déclaré. « Mon laboratoire souhaite comprendre si des approches holistiques, telles que des changements de régime alimentaire ou de mode de vie, pourraient améliorer l’efficacité de l’immunothérapie et d’autres traitements contre le cancer. — et avoir un certain contrôle sur leur parcours de traitement, plutôt que d’être entièrement à la merci du système de soins de santé. »
