Une étude révèle comment le CBD contre les crises d’épilepsie
Une étude révèle une manière jusque-là inconnue par laquelle le cannabidiol (CBD), une substance présente dans le cannabis, réduit les crises dans de nombreuses formes d’épilepsie pédiatrique résistantes au traitement.
Dirigée par des chercheurs de la NYU Grossman School of Medicine, la nouvelle étude a révélé que le CBD bloquait les signaux transportés par une molécule appelée lysophosphatidylinositol (LPI). Trouvé dans les cellules cérébrales appelées neurones, on pense que le LPI amplifie les signaux nerveux dans le cadre du fonctionnement normal, mais peut être détourné par la maladie pour favoriser les crises.
Publié en ligne le 13 février dans Neurone, les travaux ont confirmé une découverte antérieure selon laquelle le CBD bloque la capacité du LPI à amplifier les signaux nerveux dans une région du cerveau appelée hippocampe. Les découvertes actuelles soutiennent pour la première fois que le LPI affaiblit également les signaux qui contrent les crises, expliquant davantage la valeur du traitement au CBD.
“Nos résultats approfondissent la compréhension du domaine d’un mécanisme central induisant des crises, avec de nombreuses implications pour la poursuite de nouvelles approches de traitement”, a déclaré l’auteur correspondant Richard W. Tsien, président du département de physiologie et de neurosciences de NYU Langone Health.
“L’étude a également clarifié, non seulement comment le CBD contre les crises, mais plus largement comment les circuits sont équilibrés dans le cerveau”, a ajouté Tsien. “Des déséquilibres connexes sont présents dans l’autisme et la schizophrénie, de sorte que l’article peut avoir un impact plus large.”
Boucle pathogène
Les résultats de l’étude s’appuient sur la façon dont chaque neurone “se déclenche” pour envoyer une impulsion électrique dans une extension de lui-même jusqu’à ce qu’il atteigne une synapse, l’espace qui le relie à la cellule suivante dans une voie neuronale. Lorsqu’elle atteint l’extrémité de la cellule avant la synapse, l’impulsion déclenche la libération de composés appelés neurotransmetteurs qui flottent à travers l’espace pour affecter la prochaine cellule en ligne. Au franchissement, ces signaux soit incitent la cellule à tirer (excitation), soit freinent le tir (inhibition). L’équilibre entre les deux est essentiel au fonctionnement du cerveau; trop d’excitation favorise les crises.
La nouvelle étude a examiné plusieurs modèles de rongeurs pour explorer les mécanismes à l’origine des crises, souvent en mesurant les flux de courant électrique porteurs d’informations avec des électrodes à pointe fine. D’autres expériences ont examiné l’effet du LPI en supprimant génétiquement son principal partenaire de signalisation ou en mesurant la libération de LPI après les crises.
Les tests ont confirmé les découvertes antérieures selon lesquelles le LPI influence les signaux nerveux en se liant à une protéine appelée récepteur couplé au G 55 (GPR55), à la surface des cellules neuronales. Cette interaction présynaptique LPI-GPR55 s’est avérée provoquer la libération d’ions calcium dans la cellule, ce qui a encouragé les cellules à libérer du glutamate, le principal neurotransmetteur excitateur. De plus, lorsque le LPI a activé le GPR55 de l’autre côté de la synapse, il a affaibli l’inhibition en diminuant l’approvisionnement et la disposition appropriée des protéines nécessaires à l’inhibition. Collectivement, cela crée un mécanisme “dangereux” à deux volets pour augmenter l’excitabilité, disent les auteurs.
L’équipe de recherche a découvert que soit la modification génétique des souris pour qu’elles manquent de GPR55, soit le traitement des souris avec du CBD dérivé de plantes avant les stimuli induisant des crises, bloquait les effets médiés par le LPI sur la transmission synaptique excitatrice et inhibitrice. Alors que des études antérieures avaient impliqué le GPR55 comme cible de réduction des crises de CBD, les travaux actuels ont fourni un mécanisme d’action proposé plus détaillé.
Les auteurs proposent que le CBD bloque une “boucle de rétroaction positive” dans laquelle les crises augmentent la signalisation LPI-GPR55, ce qui encourage probablement plus de crises, ce qui augmente à son tour les niveaux de LPI et de GPR55. Le cercle vicieux proposé fournit un processus qui pourrait expliquer les crises d’épilepsie répétées, bien que de futures études soient nécessaires pour le confirmer.
En outre, l’étude actuelle a examiné le cannabinoïde à base de plantes CBD, mais les auteurs notent que le LPI fait partie du réseau de signalisation qui comprend des « endocannabinoïdes » comme le 2-arachidonoylglycérol (2-AG) qui se produisent naturellement dans les tissus humains. Les récepteurs cibles du LPI et du 2-AG sont également régulés par le CBD, mais ont des actions différentes au niveau de la synapse. Alors que le LPI amplifie les signaux électriques entrants, les endocannabinoïdes comme le 2-AG réagissent à l’augmentation de l’activité cérébrale en ralentissant la libération de neurotransmetteurs par les cellules nerveuses. Fait intéressant, le LPI et le 2-AG peuvent être convertis l’un dans l’autre par des actions d’enzymes.
“Théoriquement, le cerveau pourrait contrôler l’activité en basculant entre l’IPV pro-excitateur et les actions réparatrices du 2-AG”, a déclaré le premier auteur de l’étude, Evan Rosenberg, Ph.D., chercheur postdoctoral au laboratoire de Tsein. “Les concepteurs de médicaments pourraient inhiber les enzymes qui sous-tendent la production de LPI ou favoriser sa conversion en 2-AG, en tant qu’approche supplémentaire pour contrôler les crises. Le LPI pourrait également servir de biomarqueur des crises ou de prédicteur de la réactivité clinique au CBD, offrant un domaine d’avenir recherche.”
