Une étude révèle de nouveaux détails sur une inflammation potentiellement mortelle

Une étude révèle de nouveaux détails sur une inflammation potentiellement mortelle

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Une étude récente de l'USC fournit de nouvelles informations sur les raisons pour lesquelles le SRAS-CoV-2, le virus à l'origine de la pandémie de COVID-19, peut provoquer des symptômes légers au début, mais ensuite, pour un sous-ensemble de patients, devenir potentiellement mortel une semaine environ après l'infection. Les chercheurs ont montré que des stades distincts de la maladie correspondent au fait que le coronavirus agit différemment dans deux populations de cellules différentes.

L'étude, publiée dans Biologie cellulaire naturellepeut fournir une feuille de route pour faire face aux tempêtes de cytokines et à d’autres réactions immunitaires excessives à l’origine de cas graves de COVID-19.

L'équipe a découvert que lorsque le SRAS-CoV-2 infecte ses cibles de première phase, les cellules de la muqueuse pulmonaire, deux protéines virales circulent à l'intérieur de ces cellules : l'une qui agit pour activer le système immunitaire et l'autre qui, paradoxalement, le bloque. signal, entraînant peu ou pas d’inflammation.

L’équipe a également découvert une deuxième voie que le virus emprunte parfois pour pénétrer dans les cellules immunitaires. Cette voie alternative freine la capacité du virus à se reproduire et empêche la production de la deuxième protéine de freinage du signal immunitaire. La première protéine est alors capable de déclencher une inflammation généralisée liée à des symptômes graves.

“Il y a deux étapes qui fonctionnent par différentes voies de signalisation”, a déclaré Rongfu Wang, Ph.D., professeur de pédiatrie et de médecine à la Keck School of Medicine de l'USC. “Avec la voie normale, tout se passe normalement et le virus se réplique. Lorsque les cellules immunitaires captent le virus, la réplication est défectueuse, mais elle produit de nombreuses molécules de signalisation inflammatoires appelées cytokines.”

Lors d’expériences en laboratoire, les scientifiques de la Keck School of Medicine ont identifié un médicament qui a apaisé l’inflammation des cellules immunitaires humaines infectées par le SRAS-CoV-2 et réduit les symptômes chez la souris, ce qui suggère qu’il pourrait être possible de prévenir les tempêtes mortelles de cytokines.

Explorer l’inflammation dans le contexte du COVID-19

Wang et ses collègues ont commencé par deux questions fondamentales liées : Pourquoi y a-t-il si peu d’inflammation observée avec le SRAS-CoV-2 dans les cellules pulmonaires ? Et, pour les personnes qui ne se rétablissent pas dans les sept à dix premiers jours, pourquoi les symptômes s’aggravent-ils autant ? Les chercheurs ont commencé par examiner toutes les protéines du SRAS-CoV-2 pour voir lesquelles régulent la production de cytokines. Leur recherche a donné deux résultats : une protéine appelée NSP14, qui provoque l’inflammation, et une autre appelée ORF6, qui la réprime.

L’équipe a donné suite à cette découverte avec une série exhaustive d’expériences englobant des réactions protéine sur protéine, des lignées cellulaires humaines et animales, des modèles de laboratoire et des échantillons de tissus et de fluides provenant de patients atteints de COVID-19.

Voici le tableau qui s'est dégagé : lorsque le coronavirus pénètre dans une cellule de la muqueuse pulmonaire par son point d'entrée connu, la protéine ACE2 à la surface de la cellule, à la fois NSP14 et ORF6, est produite dans la cellule. ORF6 agit comme un gardien de la membrane entourant le noyau cellulaire, faisant taire efficacement le signal inflammatoire.

“Dans cette population de cellules pulmonaires, ORF6 remplace NSP14, de sorte qu'aucune cytokine n'est produite”, a déclaré Wang, qui est également titulaire de la chaire de recherche en thérapie cellulaire à l'hôpital pour enfants de Los Angeles. “Même si NSP14 agit, ORF6 ne le laisse pas pénétrer dans le noyau cellulaire. La porte est fermée, elle est donc complètement bloquée pour la production de cytokines.”

Découvertes sur l'effet direct du coronavirus sur les défenses naturelles de l'organisme

Bien que l’on soupçonne que le SRAS-CoV-2 affecte les cellules immunitaires, on ne sait pas encore clairement comment cela fonctionne. L’équipe de recherche de la Keck School a apporté un éclairage substantiel sur ce sujet.

Ils ont cartographié le processus d’interaction du SRAS-CoV-2 avec les cellules immunitaires, qui manquent généralement de protéines ACE2 à leur surface. Wang et ses collègues ont découvert que les cellules immunitaires absorbent le virus à l'intérieur via une protéine membranaire appelée TLR1, qui agit comme une sorte de capteur de virus dans le cadre de la première ligne de défense de l'organisme. Au lieu que la protéine de pointe bien connue du coronavirus s'accroche à ces cellules, le SRAS-CoV-2 se connecte en utilisant l'une des protéines d'enveloppe situées à sa surface.

La nature de cette entrée séparée empêche la production d’ORF6, éliminant ainsi le signal anti-inflammatoire. La protéine pro-inflammatoire NSP14 pousse ensuite les cellules immunitaires à envoyer des cytokines qui peuvent provoquer les symptômes graves, parfois mortels, observés dans les stades ultérieurs du COVID-19.

Dans l’une des preuves les plus frappantes, les cellules immunitaires humaines qui ont été génétiquement modifiées pour être dépourvues de la protéine TLR1 n’ont montré aucun signe de réponse inflammatoire lorsqu’elles ont été infectées par le SRAS-CoV-2. Lorsque deux autres types de cellules normalement dépourvues d’ACE2 ont été modifiées de manière à avoir TLR1 à leur surface, puis exposées au SRAS-CoV-2, le coronavirus a pu entrer.

L’étude a non seulement élargi notre compréhension de l’infection au COVID-19, mais a également offert de nouveaux indices sur la manière de gérer le stade ultérieur et grave de la maladie. Dans des expériences sur des souris, le traitement du COVID-19 avec un médicament qui bloque TLR1 a conduit à une survie plus longue et à une perte de poids moindre par rapport à un groupe témoin non traité.

Les implications plus larges des résultats suggèrent qu'il est préférable de traiter le COVID-19 à un stade précoce en essayant de contrecarrer la réplication virale, tandis que le traitement à un stade ultérieur devrait se concentrer sur l'apprivoisement de l'inflammation.

“L'inflammation est un problème majeur dans de nombreuses maladies”, a déclaré Wang. “Si vous pouvez contrôler l'inflammation, vous pouvez contrôler de nombreuses maladies. Selon la situation, vous souhaitez soit activer le système immunitaire lorsque quelque chose ne va pas, soit le calmer lorsqu'il n'y a rien d'autre.”

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