Une étude révèle un mécanisme inattendu de résistance aux médicaments dans le cancer du rein

Une étude révèle un mécanisme inattendu de résistance aux médicaments dans le cancer du rein

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Pendant près de deux décennies, la façon dont le cancer du rein devient résistant aux médicaments rapalog a dérouté la communauté scientifique. Maintenant, une étude menée par des chercheurs du programme de lutte contre le cancer du rein de l'UT Southwestern Medical Center fait la lumière. Publié dans le Actes de l'Académie nationale des sciencesl'étude « Mécanisme d'action non conventionnel et résistance aux rapalogues dans le cancer du rein » fournit la preuve d'un rôle imprévu des cellules non tumorales dans la médiation des effets thérapeutiques des rapalogues dans le cancer du rein.

Les rapalogues (ou analogues de la rapamycine) sont utilisés pour traiter le carcinome rénal (CCR) et d'autres types de tumeurs, mais leur utilité est entravée car les tumeurs deviennent résistantes avec le temps. La raison pour laquelle cela se produit est restée inconnue depuis que ces médicaments ont été introduits pour la première fois dans le traitement du cancer du rein en 2007.

La résistance aux thérapies ciblées, telles que les rapalogues, implique souvent des mutations dans la cible du médicament qui interfèrent avec la liaison du médicament. Cependant, mTOR, la cible du médicament, n’est pas muté lorsque les tumeurs RCC deviennent résistantes.

Pour modéliser la résistance aux rapalogues, les chercheurs du laboratoire Brugarolas ont exploité leur programme de greffe de tumeur, l'un des plus importants programmes de ce type au monde. Comme ils l'avaient fait précédemment lors de l'évaluation de la résistance aux médicaments bloquant HIF2α (une autre classe de médicaments approuvés par la FDA pour le RCC), ils ont traité des souris transplantées avec des tumeurs RCC de patients avec de la rapamycine jusqu'à ce qu'une résistance se développe. Alors que la cible du médicament est souvent réactivée lorsqu’une résistance se développe, de manière inattendue, mTOR est resté supprimé dans les cellules tumorales.

Des expériences antérieures avec des médicaments bloquant HIF2α ont révélé que la résistance aux médicaments résultait d'une mutation de HIF2α qui lui permettait de rester actif même dans les cellules tumorales traitées par le médicament, et les mêmes résultats ont ensuite été trouvés dans les tumeurs de patients résistants aux médicaments.

Cependant, lorsque la résistance à la rapamycine s’est développée, le médicament a continué à bloquer l’activité de mTOR dans les cellules tumorales. Cependant, de manière frappante, mTOR a été réactivé dans les cellules autour de la tumeur, connues sous le nom de microenvironnement tumoral (TME).

Pour déterminer le rôle du TME, les chercheurs ont conçu des souris pour produire une forme de mTOR résistante à la rapamycine. Les chercheurs ont émis l'hypothèse que si la suppression de mTOR dans le TME était importante pour l'activité du rapalog, les tumeurs des patients devraient être moins sensibles au médicament lorsqu'elles sont transplantées chez ces souris.

Les enquêteurs ont découvert que la rapamycine était beaucoup moins efficace pour tuer les tumeurs RCC transplantées chez ces souris. Ainsi, même si mTOR était facilement inhibé dans les cellules tumorales humaines transplantées, l’échec de l’inhibition de mTOR dans le TME, qui se développe à partir de la souris hôte, a provoqué une résistance aux médicaments.

Ces études ont fusionné deux approches traditionnelles mais distinctes de la modélisation du cancer – la transplantation tumorale et le génie génétique – et ont montré que le TME joue un rôle essentiel dans la médiation de l’activité des rapalogues.

Les résultats ouvrent la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant le microenvironnement tumoral. “En élargissant notre approche visant à cibler les cellules de soutien des tumeurs, nous pouvons ouvrir de nouvelles voies pour lutter contre la résistance aux médicaments dans le cancer du rein”, a déclaré l'auteur principal James Brugarolas, MD, Ph.D., professeur de médecine interne à la Division d'hématologie et d'oncologie et directeur fondateur du programme de lutte contre le cancer du rein au Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center de l'UT Southwestern.

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