Une méthode de solution KRAS surmonte l’obstacle insurmontable
Des recherches menées par Revolution Medicines, en Californie, et Memorial Sloan Kettering Cancer, à New York, ont mis au point une méthode permettant de contourner la nature non médicamenteuse d’une mutation oncogène courante qui entraîne le développement du cancer et la résistance aux thérapies existantes.
Dans un article intitulé « Remodelage chimique d’un chaperon cellulaire pour cibler l’état actif du KRAS mutant », publié dans Science, l’équipe introduit une nouvelle approche pour cibler le mutant actif KRAS, abordant le défi « indoutable ». Une perspective publiée dans la même revue discute des conclusions de l’équipe.
KRAS est un gène de signalisation cellulaire notoire fréquemment impliqué dans divers cancers, essentiel à la croissance et à la prolifération cellulaires incontrôlées. Les mutations KRAS sont présentes dans environ 25 % des tumeurs et sont à l’origine de 32 % des cancers du poumon, 40 % des cancers colorectaux et 85 % des cas de cancer du pancréas. KRAS est l’oncogène le plus fréquemment muté chez l’homme.
Avec un rôle aussi impliqué dans de nombreux cancers, KRAS devrait être une cible privilégiée pour une intervention thérapeutique. Le manque de sites de liaison appropriés aux médicaments sur la protéine KRAS a constitué un obstacle important au développement de traitements médicamenteux efficaces, ce qui a conduit à lui associer l’étiquette « non médicamentable ». Dans la science moderne, les étiquettes telles que « incurable », « inmédicamentable » et « cause inconnue » ont une durée de conservation de plus en plus courte.
L’équipe a conçu une petite molécule, RMC-6291, dotée d’une interface de liaison néomorphique ciblée avec précision. Les chercheurs ont stratégiquement conçu le RMC-6291 pour former un tri-complexe avec CYPA, un chaperon cellulaire naturel, et une mutation ponctuelle sur la protéine KRAS. Avec RMC-6291 à l’intersection, les interactions sont perturbées, fermant les voies de signalisation pilotées par KRAS.
Au-delà de son applicabilité à la mutation ponctuelle de KRAS, l’étude met en évidence le potentiel de cette stratégie d’approche à être étendue à d’autres cibles difficiles. Cela ouvre la possibilité de s’attaquer à un éventail plus large d’oncogènes auparavant considérés comme hors de portée du développement de médicaments.
Comme pour toute découverte ou méthode innovante, des recherches supplémentaires sont nécessaires. Un essai clinique de phase 1/1B testant le RMC-6291 (NCT05462717) est actuellement en cours.
