Une nouvelle approche qui stimule les mécanismes de réparation de l’ADN des cellules pourrait combattre l’une des principales causes des troubles du spectre autistique
De nouvelles recherches ont identifié une méthode potentielle pour traiter le syndrome du X fragile, une des principales causes de troubles du spectre autistique qui se caractérise par une répétition héréditaire de certains nucléotides dans la séquence d’ADN du gène FMR1. Les travaux, qui ont été menés par des chercheurs du Massachusetts General Hospital (MGH), sont publiés dans la revue Cellule.
Le FXS est causé par une expansion de la répétition trinucléotidique CGG au sein de FMR1, qui signifie Fragile X Messenger Ribonucléoprotéine 1. FMR1 fabrique une protéine appelée FMRP qui est nécessaire au développement du cerveau, mais l’expansion de CGG chez les personnes nées avec le FXS entraîne une expression réduite de cette protéine, entraînant des retards de développement, des troubles d’apprentissage et des problèmes sociaux et comportementaux. La maladie touche 1 garçon sur 3 000 et 1 fille sur 6 000.
“Nous nous sommes demandé si nous pouvions traiter le FXS en contractant la répétition trinucléotidique dans FMR1 et en restaurant l’expression de FMRP”, explique l’auteur principal Jeannie T. Lee, MD, Ph.D., biologiste moléculaire au MGH et professeur de génétique à la Harvard Medical School. . “Alors que l’industrie tente de restaurer l’expression par la thérapie génique et l’édition de gènes, notre approche consistait à contracter la répétition CGG et à restaurer l’expression des protéines en stimulant les mécanismes de réparation de l’ADN du corps.”
En générant des modèles dérivés des cellules de patients atteints de FXS et en exposant les modèles à différentes conditions de laboratoire, Lee et le boursier postdoctoral et premier auteur, Hun-Goo Lee, Ph.D., ont découvert des conditions qui induisent une forte contraction répétée et une réactivation complète de FMR1 . Les conditions nécessitaient la présence d’inhibiteurs de deux kinases appelées MEK et BRAF.
L’inhibition de ces enzymes a conduit à une production accrue de structures d’acide nucléique spéciales appelées “boucles R” formées entre l’ADN et l’ARN, que les cellules considèrent comme des dommages à l’ADN et déclenchent donc des mécanismes de réparation pour résoudre le problème. Les mécanismes de réparation des cellules excisent ensuite les répétitions CGG étendues pour atteindre des niveaux de CGG plus normaux, permettant aux cellules de réexprimer le gène FMR1 crucial.
“Parce que la maladie est causée par la répétition CGG étendue, la contraction de la répétition par la formation de la boucle R est potentiellement un traitement unique”, explique Lee. “Nous étendons maintenant la technologie aux neurones des patients et au cerveau des modèles animaux.”
Les co-auteurs supplémentaires incluent Sachiko Imaichi, Elizabeth Kraeutler, Rodrigo Aguilar, Yong-Woo Lee et Steven D. Sheridan.
