Une nouvelle combinaison de médicaments semble prometteuse pour provoquer une régression du cancer…

De nouvelles combinaisons de médicaments sont testées sur les tumeurs cancéreuses. Inuk Studio/Stocksy

• Bien qu’il existe des traitements qui facilitent l’élimination des cellules cancéreuses par le système immunitaire, les patients atteints de cancer répondent souvent de manière transitoire aux immunothérapies, telles que les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, avant de développer une résistance.
• Une étude récente menée dans un modèle murin de cancer du pancréas résistant à l’immunothérapie décrit une nouvelle thérapeutique, PD1-IL2v, qui a provoqué une régression tumorale chez les animaux.
• Bien que PD1-IL2v n’ait empêché la rechute de la tumeur que chez 40 % des souris, la combinaison de PD1-IL2v avec un autre inhibiteur de point de contrôle immunitaire cliniquement disponible a empêché la rechute chez 90 % des souris.
• Ces résultats ouvrent la voie à l’évaluation de cette combinaison de médicaments dans des essais cliniques pour évaluer son potentiel thérapeutique chez l’homme.

Les chercheurs ont déjà utilisé l’interleukine -2 (IL-2), une protéine de signalisation, pour stimuler un type de cellule immunitaire appelée cellules T cytotoxiques ou tueuses afin de tuer les cellules cancéreuses résistantes à l’immunothérapie.

Cependant, des concentrations élevées d’IL-2 ont été nécessaires pour produire l’effet thérapeutique souhaité, entraînant des effets indésirables.

Une étude récente publiée dans la revue Immunity montre qu’une nouvelle thérapeutique, PD1-IL2v, consistant en une forme modifiée d’IL2 fusionnée à un anticorps ciblant la protéine PD1 exprimée à la surface des cellules T cytotoxiques peut permettre l’utilisation d’une concentration plus faible d’IL -2 tout en provoquant une régression tumorale dans un modèle murin de cancer du pancréas résistant à l’immunothérapie.

De plus, les chercheurs rapportent que PD1-IL2v était particulièrement efficace pour prévenir les rechutes lorsqu’il était utilisé en association avec l’inhibiteur de point de contrôle immunitaire anti-PD-L1.

Le Dr Santosh Kesari, neuro-oncologue et directeur de la neuro-oncologie au Providence Saint John’s Health Center en Californie et président du Département des neurosciences translationnelles et de la neurothérapie au Saint John’s Cancer Institute, et directeur médical régional du Research Clinical Institute of Providence Southern California, était optimiste quant aux résultats.

“Cette nouvelle étude met en évidence un moyen potentiel de surmonter la résistance aux immunothérapies aux points de contrôle qui n’aident pas la plupart des tumeurs solides en activant localement les cellules immunitaires dans le microenvironnement tumoral avec l’administration d’une cytokine modifiée appelée IL-2v”, a-t-il déclaré à Medical News Today. “Cette approche permet à davantage de cellules immunitaires d’infiltrer la tumeur et de tuer les cellules tumorales et d’augmenter la survie dans un modèle animal.”

Livraison ciblée d’interleukine-2

La fonction centrale du système immunitaire est de reconnaître et d’éliminer les bactéries, virus et autres substances potentiellement nocives.

Le système immunitaire remplit ces fonctions en identifiant des protéines ou des molécules «non-soi», appelées antigènes, exprimées par des agents pathogènes et des cellules infectées ou endommagées.

De plus, le système immunitaire peut également reconnaître les antigènes exprimés par les cellules cancéreuses et les éliminer. La croissance des cellules cancéreuses provoque une réponse immunitaire impliquant une interaction complexe entre plusieurs types de cellules immunitaires.

Cela inclut les cellules T CD8 cytotoxiques, une sous-population de globules blancs, qui expriment la protéine de surface cellulaire CD8. Lors de leur activation après exposition à un antigène, ces lymphocytes T CD8 peuvent aider à tuer les cellules cancéreuses.

Des études antérieures ont montré que les niveaux de lymphocytes T CD8 cytotoxiques infiltrant la tumeur peuvent prédire les résultats cliniques du cancer et la réactivité aux immunothérapies.

Cependant, les cellules cancéreuses peuvent échapper à cette réponse immunitaire en induisant des changements dans l’environnement tumoral et en supprimant l’activité des cellules T CD8. Les protéines de point de contrôle immunitaire sont des molécules exprimées à la surface des cellules immunitaires qui aident à réguler la réponse immunitaire. Ces protéines de point de contrôle immunitaire sont activées lors de la liaison d’un partenaire ou d’une protéine complémentaire sur d’autres cellules immunitaires.

L’activation de la protéine de point de contrôle immunitaire supprime la réponse immunitaire et prévient les dommages aux tissus sains. Par exemple, la liaison de la protéine de point de contrôle immunitaire PD-1 (programmed cell death protein-1) exprimée par les lymphocytes T CD8 à la protéine complémentaire PD-1 ligand-1 (PD-L1) exprimée sur d’autres cellules immunitaires inhibe l’activité de CD8 Cellules T.

Les cellules cancéreuses peuvent également produire des protéines, telles que PD-L1, qui se lient aux protéines de point de contrôle immunitaire pour inhiber la stimulation des cellules T CD8 et d’autres cellules immunitaires capables de détecter ou d’éliminer les cellules cancéreuses. Pour restaurer l’activité des cellules T cytotoxiques contre les cellules cancéreuses, les scientifiques ont développé des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, qui sont des agents thérapeutiques qui bloquent la liaison des protéines de points de contrôle immunitaires à leurs protéines partenaires.

Bien que les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire soient efficaces pour provoquer une régression tumorale, une majorité de patients atteints de cancer finissent par développer une résistance à ces thérapies ou ne répondent pas au traitement. Pour surmonter ces lacunes, les cliniciens ont utilisé la cytokine interleukine 2 (IL-2) pour stimuler les cellules T cytotoxiques afin d’éliminer les cellules cancéreuses.

Cependant, le traitement avec IL-2 peut également activer les lymphocytes T régulateurs, un autre type de lymphocyte T, qui suppriment l’activité des lymphocytes T CD8 cytotoxiques. Par conséquent, les chercheurs ont développé une variante modifiée de l’IL-2, connue sous le nom d’IL2v, qui peut stimuler sélectivement les lymphocytes T cytotoxiques sans activer les lymphocytes T régulateurs.

De plus, de fortes doses d’IL-2 sont nécessaires pour atteindre la tumeur et produire les effets thérapeutiques souhaités, entraînant des effets indésirables. Pour contourner cet obstacle, les chercheurs ont mis au point une forme d’IL-2v conjuguée à un anticorps dirigé contre PD1 (anti-PD-1), appelé PD1-IL2v. La molécule PD1 contenue dans ce conjugué anticorps-cytokine facilite le ciblage des lymphocytes T ayant infiltré le tissu tumoral.

Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont examiné la capacité de l’anti-PD1-IL2v à induire la régression des tumeurs dans un modèle murin de cancer du pancréas. Le modèle de souris utilisé dans l’étude montre une résistance aux inhibiteurs de point de contrôle immunitaire et à d’autres immunothérapies.

Infiltration de lymphocytes T CD8

Les chercheurs ont rapporté qu’environ 10 % des cellules de la tumeur pancréatique de souris non traitées étaient des lymphocytes T CD8, dont près de 5 % ciblant spécifiquement les cellules cancéreuses du pancréas.

Le traitement avec l’anti-PD1-IL2v a entraîné une multiplication par 10 de l’infiltration des lymphocytes T CD8 ciblant les cellules cancéreuses du pancréas dans le tissu tumoral.

De plus, le traitement avec l’anti-PD-ILv2 a produit une augmentation plus importante des lymphocytes T CD8 dans le tissu pancréatique que l’anticorps anti-PD1 ou l’IL2v conjugué à un anticorps non spécifique seul ou en combinaison.

L’exposition aux antigènes entraîne l’activation des lymphocytes T naïfs qui sont dormants. Ces cellules T CD8 naïves mûrissent en cellules T CD8 effectrices qui peuvent ensuite éliminer les cellules infectées ou cancéreuses.

Les souris traitées avec l’anti-PD-1-IL2v ont montré une activation et une prolifération accrues des lymphocytes T CD8, entraînant une augmentation des lymphocytes T CD8+ effecteurs qui avaient précédemment rencontré un antigène. De tels lymphocytes T effecteurs sont caractéristiques d’une réponse immunitaire, telle que celle observée en réponse à une infection ou à des cellules cancéreuses.

De plus, la population de lymphocytes T CD8 dans le tissu pancréatique comprenait également des cellules aux propriétés de type cellule souche spécifiques de la tumeur pancréatique. Ces lymphocytes T CD8 de type souche peuvent continuellement se diviser pour produire des lymphocytes T CD8 effecteurs spécifiques à la tumeur et de nouveaux lymphocytes T CD8 de type souche. Ainsi, la présence de lymphocytes T CD8 de type souche peut aider à produire une réponse anti-tumorale soutenue.

Les cellules cancéreuses sont capables d’échapper au système immunitaire en provoquant des changements dans l’environnement tissulaire immédiat, y compris les vaisseaux sanguins, pour supprimer l’infiltration des cellules immunitaires.

Dans la présente étude, le traitement anti-PD1-IL2v a induit la formation de hautes veinules endothéliales, qui sont des vaisseaux sanguins spécialisés qui peuvent faciliter la migration des lymphocytes T CD8 dans le site tumoral. Notamment, des études ont montré que la formation de hautes veinules endothéliales dans les tumeurs est associée à une taille réduite de la tumeur.

Régression tumorale

Les chercheurs ont rapporté que deux à quatre semaines de traitement anti-PD1-IL2v ont entraîné une régression tumorale chez toutes les souris, mais la tumeur a rechuté chez 60 % des souris. Les souris atteintes de tumeurs récidivantes ont montré une diminution du nombre de lymphocytes T CD8 spécifiques à la tumeur dans le tissu pancréatique.

De plus, PD-L1, le ligand de PD-1, a été régulé positivement après un traitement anti-PD-1-IL2v, avec une nouvelle augmentation de l’expression de PD-L1 dans les tumeurs en rechute. Cette augmentation de PD-L1 était importante dans les vaisseaux sanguins tumoraux et les macrophages, un autre type de cellule immunitaire, dans les tumeurs récidivantes.

Compte tenu de l’augmentation de l’expression de PD-L1 dans les tumeurs récidivantes, les chercheurs ont examiné si l’utilisation de PD1-IL2v en association avec des anticorps anti-PD-L1 pouvait entraîner des taux plus élevés de régression tumorale.

Les chercheurs ont déclaré que l’anti-PD1-IL2v combiné à l’anti-PD-L1 entraînait une régression tumorale en l’absence de rechute chez 90% des souris traitées, alors que l’anti-PD-L1 ne produisait aucun effet bénéfique. De plus, comme indiqué précédemment, seulement 40 % des souris traitées avec l’anti-PD1-IL2v ont montré une régression complète de la tumeur.

Mécanismes sous-jacents à la régression tumorale

Les chercheurs se sont ensuite penchés sur les mécanismes pouvant expliquer la plus grande efficacité de l’anti-PD1-IL2v associé aux anticorps anti-PD-L1.

PD1-IL2v, indépendamment de son utilisation seule ou en association avec l’anti-PD-L1, a entraîné une plus grande infiltration de lymphocytes T CD8 effecteurs dans le tissu pancréatique que l’anti-PD-L1 seul.

De plus, la population accrue de lymphocytes T CD8 était constituée de lymphocytes T effecteurs à mémoire qui ont une durée de vie plus longue que les lymphocytes T CD8 effecteurs normaux et peuvent répondre plus rapidement aux cellules tumorales.

Les lymphocytes T expriment à leur surface des récepteurs des lymphocytes T (TCR) qui identifient et se lient à de courts fragments spécifiques d’antigènes présentés par d’autres cellules immunitaires.

Dans l’étude, l’utilisation d’anti-PD1-IL2v a augmenté le nombre de lymphocytes T CD8 avec des TCR spécifiques des cellules tumorales, et la population de ces lymphocytes T CD8 s’est encore élargie en combinant PD1-IL2v avec des anticorps anti-PD-L1.

Les chercheurs ont déclaré que le traitement avec l’anti-PD-L1 isolé avait un effet plus profond sur les vaisseaux sanguins et les macrophages dans le tissu tumoral que sur les cellules T CD8. La capacité des cellules cancéreuses à échapper à l’élimination par les lymphocytes T CD8 a été attribuée à l’infiltration du tissu tumoral par les macrophages.

Les macrophages peuvent engloutir les cellules cancéreuses et peuvent activer d’autres cellules immunitaires, y compris les lymphocytes T CD8, en présentant des fragments de cellules tumorales englouties. Cependant, les macrophages dans le tissu tumoral peuvent également prendre une forme différente qui favorise la croissance tumorale. Ces macrophages peuvent sécréter des protéines de signalisation appelées cytokines qui empêchent le recrutement et suppriment l’activité des lymphocytes T tout en favorisant la croissance tumorale.

Dans la présente étude, les macrophages de tumeurs de souris non traitées ont montré une plus grande expression de gènes associés à la suppression d’une réponse immunitaire. En revanche, le traitement avec l’anti-PD-L1 a entraîné une plus grande expression de cytokines pro-inflammatoires et d’autres gènes associés à la stimulation d’une réponse immunitaire. De plus, les macrophages des tumeurs des souris non traitées ont supprimé la prolifération des lymphocytes T dans une plus grande mesure que ceux des souris traitées avec l’anti-PD-L1.

Les cellules endothéliales qui forment la paroi interne des vaisseaux sanguins jouent un rôle essentiel dans l’infiltration des globules blancs lors d’une réponse inflammatoire.

Dans l’étude, les chercheurs ont découvert que les cellules endothéliales des tumeurs des souris traitées avec l’anti-PD-L1 montraient également une plus grande réponse pro-inflammatoire qui pourrait faciliter le recrutement des lymphocytes T CD8.

Résumant ces résultats, le Dr Douglas Hanahan, auteur de l’étude et chercheur en oncologie à l’Ecole polytechnique fédérale de Lausanne (EPFL), a déclaré : « PD1-IL2v induit une expansion plus forte et plus spécifique des lymphocytes T anti-tumoraux par rapport aux anti- -Thérapie PD-1 en stimulant un sous-type spécifique de lymphocytes T, tandis que l’anti-PD-L1 cible et perturbe les barrières érigées dans le microenvironnement tumoral, à savoir les macrophages pro-tumoraux et la vascularisation tumorale, qui collaborent pour contrer l’immunité anti-tumorale.

« Cette combinaison a permis d’améliorer la survie de modèles murins de cancer initialement résistants aux immunothérapies. Ces résultats provocateurs justifient des essais cliniques visant à évaluer la thérapie combinée de PD1-IL2v et d’anti-PD-L1, en particulier chez les patients cancéreux résistants à l’immunothérapie. Nos collaborateurs de Roche ont lancé un essai clinique de PD1-IL2v avec et sans anti-PD-L1 dans les tumeurs solides (NCT04303858) ; nous attendons avec impatience les premiers résultats cliniques de cette nouvelle modalité thérapeutique », a-t-il ajouté.