Des chercheurs découvrent un processus cellulaire qui conduit à l'inflammation

Une nouvelle molécule de type médicament prolonge la durée de vie, améliore la pathologie des vers et stimule la fonction des cellules musculaires des mammifères

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Avoir des mitochondries saines, les organites qui produisent de l’énergie dans toutes nos cellules, laisse présager généralement une longue vie en bonne santé, que ce soit chez l’homme ou chez C. elegans, un minuscule ver nématode à courte durée de vie souvent utilisé pour étudier le processus de vieillissement.

Des chercheurs du Buck Institute ont identifié une nouvelle molécule semblable à un médicament qui maintient les mitochondries en bonne santé via la mitophagie, un processus qui élimine et recycle les mitochondries endommagées dans les organismes multicellulaires. Le composé, baptisé MIC, est un composé naturel qui a prolongé la durée de vie de C. elegans, amélioré la pathologie dans les modèles de maladies neurodégénératives de C. elegans et amélioré la fonction mitochondriale dans les cellules musculaires de souris. Les résultats sont publiés dans l’édition du 13 novembre 2023 de Vieillissement naturel.

L’impact du dysfonctionnement mitochondrial dans les maladies liées à l’âge

La mitophagie défectueuse est impliquée dans de nombreuses maladies liées à l’âge. C’est lié aux troubles neurodégénératifs tels que la maladie de Parkinson et la maladie d’Alzheimer ; il joue un rôle dans les maladies cardiovasculaires dont l’insuffisance cardiaque ; il influence les troubles métaboliques, notamment l’obésité et le diabète de type 2 ; il est impliqué dans la fonte musculaire et la sarcopénie et entretient une relation complexe avec la progression du cancer.

Même si les interventions qui rétablissent la mitophagie et facilitent l’élimination des mitochondries endommagées sont très prometteuses pour remédier à ces conditions, aucun traitement n’a été approuvé pour un usage humain malgré les progrès dans ce domaine.

Qu’est-ce que le MIC ?

Le MIC (Mitophagy-Inducing Composé) est une coumarine, qui sont des composés naturellement bioactifs qui possèdent des propriétés anticoagulantes, antibactériennes, antifongiques, antivirales, anticancéreuses et antihyperglycémiques (entre autres) en plus d’être un antioxydant avec des effets neuroprotecteurs. La coumarine est présente dans de nombreuses plantes et en concentrations élevées dans certains types de cannelle, qui est l’une des sources les plus fréquentes d’exposition humaine à cette substance.

Un nouveau mécanisme d’action en mitophagie

Le projet a débuté sur un modèle murin de la maladie de Parkinson, où des chercheurs du laboratoire de Julie Andersen, Ph.D., auteure principale de l’article, étudiaient des amplificateurs connus de la mitophagie, notamment la rapamycine.

“Le co-auteur Shankar Chinta, Ph.D., a commencé à tester des composés naturels dans les cellules neuronales et la MIC s’est révélée être un succès majeur”, a-t-elle déclaré. “Plutôt que d’intégrer immédiatement la MIC dans un modèle de souris, nous voulions comprendre son impact sur le vieillissement global et identifier son mécanisme d’action. Nous avons donc appliqué nos travaux au ver, où nous avons découvert que la MIC appartient à une classe différente de molécules qui améliorent l’expression. d’une protéine clé, le TFEB.

Dans un effort dirigé par Andersen et le chercheur Manish Chamoli, Ph.D., auteur principal de l’étude, les chercheurs ont découvert que la MIC améliorait l’activité du facteur de transcription TFEB, qui est un régulateur principal des gènes impliqués dans l’autophagie et les fonctions lysosomales. L’autophagie est le processus de recyclage intracellulaire par lequel les cellules nettoient les protéines endommagées ; il tire ses capacités du lysosome. Les chercheurs ont découvert que la MIC augmentait considérablement la durée de vie de C. elegans tout en empêchant le dysfonctionnement mitochondrial dans les cellules de mammifères.

“Cet article contribue à soutenir la notion globale selon laquelle le TFEB est un régulateur clé de l’autophagie qui prolonge la durée de vie”, a déclaré Malene Hansen, Ph.D., professeure et directrice scientifique de Buck, qui a collaboré à l’article. Elle a ajouté : « La mitophagie est une forme sélective et très importante d’autophagie. Le domaine a reconnu le TFEB comme un acteur en matière de contrôle qualité des mitochondries. Cette étude fournit une voie translationnelle possible pour induire la mitophagie de manière dépendante du TFEB.

Un lien vers la connexion cerveau/intestin

Mécaniquement, MIC agit en amont du TFEB en inhibant l’activation induite par le ligand du récepteur hormonal nucléaire DAF-12 (chez les vers)/FXR (chez l’homme), ce qui induit à son tour la mitophagie et prolonge la durée de vie.

FXR est surtout connu pour sa capacité à agir dans le foie et l’intestin pour maintenir l’homéostasie lipidique, où il agit pour réguler les niveaux de TFEB dans le cadre d’un cycle d’alimentation rapide, mais il a récemment été démontré que le TFEB était également présent dans les neurones du cerveau. Cela a fourni à Andersen les indices nécessaires pour reconstituer le mécanisme d’action potentiel du MIC dans ce dernier cas.

“Cette étude fournit une autre pièce du puzzle lorsqu’il s’agit de comprendre la connexion cerveau/intestin en termes de santé et de maladie”, a déclaré Andersen.

FXR est régulé par les sels biliaires formés dans le microbiome intestinal. “Le microbiome intestinal a un impact sur l’utilisation des acides biliaires par l’organisme. Le vieillissement a un impact sur notre microbiome”, a déclaré Chamoli.

“Si les niveaux d’acides biliaires ne sont pas corrects, cela entrave la mitophagie. C’est ainsi que le FXR peut avoir un impact sur la santé neuronale. Les neurones ont beaucoup de mitochondries, ce qui rend la mitophagie importante en termes de neurodégénérescence”, a-t-il déclaré, notant que des expériences sont en cours pour explorer le FXR neuronal. comme cible thérapeutique pour la maladie d’Alzheimer.

MIC comme thérapeutique géroprotectrice générale

“Il y a un goulot d’étranglement dans les efforts visant à développer des thérapies potentielles dans le domaine des gérosciences, et le goulot d’étranglement est que nous n’avons pas suffisamment de molécules en cours”, a déclaré Gordon Lithgow, Ph.D., professeur Buck et vice-président des affaires académiques. et co-auteur principal. « MIC est un excellent candidat à présenter compte tenu de son effet thérapeutique sur plusieurs modèles et du fait qu’il s’agit d’une molécule naturelle. »

Chamoli a souligné les liens directs entre la mitophagie et le vieillissement, suggérant que les médicaments améliorant ce processus pourraient offrir un traitement bien au-delà de la neurodégénérescence ou de la fonte musculaire. Il a ajouté : “Toutes ces possibilités peuvent être explorées au Buck, où l’environnement de recherche soutient de tels efforts.”

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