Une nouvelle percée dans la recherche sur la maladie d'Alzheimer : Visualiser l'interaction réactive astrocyte-neurone

Une nouvelle percée dans la recherche sur la maladie d’Alzheimer : Visualiser l’interaction réactive astrocyte-neurone

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Récemment, une équipe de scientifiques sud-coréens dirigée par le directeur C. Justin Lee du Center for Cognition and Sociality de l’Institute for Basic Science a fait une découverte qui pourrait révolutionner à la fois le diagnostic et le traitement de la maladie d’Alzheimer. Le groupe a démontré un mécanisme par lequel les astrocytes du cerveau absorbent des niveaux élevés d’acétates, ce qui les transforme en astrocytes réactifs dangereux. Ils ont ensuite poursuivi le développement d’une nouvelle technique d’imagerie qui tire parti de ce mécanisme pour observer directement les interactions astrocytes-neurones.

La maladie d’Alzheimer (MA), l’une des principales causes de démence, est connue pour être associée à une neuroinflammation dans le cerveau. Alors que les neurosciences traditionnelles ont longtemps cru que les plaques bêta-amyloïdes en étaient la cause, les traitements qui ciblent ces plaques ont eu peu de succès dans le traitement ou le ralentissement de la progression de la maladie d’Alzheimer.

D’autre part, le directeur C. Justin Lee a été un partisan d’une nouvelle théorie selon laquelle les astrocytes réactifs sont le véritable coupable de la maladie d’Alzheimer. L’astrogliose réactive, caractéristique de la neuroinflammation dans la MA, précède souvent la dégénérescence neuronale ou la mort.

L’équipe de recherche de Lee a précédemment rapporté que les astrocytes réactifs et l’enzyme monoamine oxydase B (MAO-B) dans ces cellules peuvent être utilisés comme cibles thérapeutiques pour la MA. Récemment, ils ont également confirmé l’existence d’un cycle de l’urée dans les astrocytes et démontré que le cycle de l’urée activé favorise la démence. Cependant, malgré l’importance clinique des astrocytes réactifs, les sondes de neuroimagerie cérébrale capables d’observer et de diagnostiquer ces cellules au niveau clinique n’ont pas encore été développées.

Une nouvelle percée dans la recherche sur la maladie d'Alzheimer - visualisation de l'interaction réactive astrocyte-neurone

Dans cette dernière recherche, l’équipe de Lee a utilisé l’imagerie par tomographie par émission de positrons (TEP) avec des sondes radioactives d’acétate et de glucose (11C-acétate et 18F-FDG) pour visualiser les modifications du métabolisme neuronal chez les patients atteints de MA.

Le Dr Nam Min-Ho, l’un des premiers auteurs de cet article, a déclaré : “Cette étude démontre une valeur académique et clinique significative en visualisant directement les astrocytes réactifs, qui ont récemment été mis en évidence comme une cause principale de la MA.”

De plus, ils ont démontré que l’acétate, composant principal du vinaigre, est responsable de la promotion de l’astrogliose réactive, qui induit la production de putrescine et de GABA et conduit à la démence. Tout d’abord, les chercheurs ont démontré que les astrocytes réactifs captent excessivement l’acétate par le biais du transporteur de monocarboxylate élevé-1 (MCT1) dans des modèles de rongeurs d’astrogliose réactive et de MA (Figure 1A à 1F). Il a été découvert que l’absorption élevée d’acétate est associée à l’astrogliose réactive et stimule la synthèse aberrante de GABA astrocytaire lorsque l’amyloïde-bêta, une protéine toxine bien connue dans la MA, est présente (Figure 1G & 1H).

Les chercheurs ont montré que l’imagerie TEP avec 11C-acétate et 18Le F-FDG peut être utilisé pour visualiser l’hypermétabolisme de l’acétate induit par les astrocytes réactifs et l’hypométabolisme du glucose neuronal associé dans le cerveau avec la neuroinflammation et la MA (figure 2A). De plus, lorsque les chercheurs ont inhibé l’astrogliose réactive et l’expression astrocytaire de MCT1 dans le modèle de souris AD, ils ont pu inverser ces altérations métaboliques.

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Le Dr Yun Mijin a commenté : « Les astrocytes réactifs ont montré des anomalies métaboliques qui absorbent excessivement l’acétate par rapport à l’état normal. Nous avons découvert que l’acétate joue un rôle important dans la promotion des réponses inflammatoires astrocytaires.

En utilisant cette nouvelle stratégie d’imagerie, le groupe a découvert que des altérations du métabolisme de l’acétate et du glucose étaient systématiquement observées dans le modèle de souris AD et les patients AD humains (figure 3A). Ils ont pu confirmer qu’il existe une forte corrélation entre la fonction cognitive du patient et les signaux TEP des deux 11C-acétate et 18F-FDG (figure 3B). Ces résultats suggèrent que l’acétate, auparavant considéré comme une source d’énergie spécifique aux astrocytes, peut faciliter l’astrogliose réactive et contribuer à la suppression du métabolisme neuronal.

Le Dr Ryu Hoon a fait remarquer: “En démontrant que l’acétate agit non seulement comme une source d’énergie pour les astrocytes mais facilite également l’astrogliose réactive, nous avons suggéré un nouveau mécanisme qui induit l’astrogliose réactive dans les maladies du cerveau.”

Jusqu’à présent, la bêta-amyloïde (Aβ) a été soupçonnée d’être la principale cause de la maladie d’Alzheimer et a donc été au centre de la plupart des recherches sur la démence. Malheureusement, l’imagerie TEP ciblant Aβ a eu des limites dans le diagnostic des patients, et les médicaments visant à l’éliminer en tant que cible pour le traitement de la MA ont tous échoué jusqu’à présent. Cependant, cette étude nous offre une nouvelle possibilité d’utiliser 11C-acétate et 18Imagerie TEP au F-FDG pour le diagnostic précoce de la MA. De plus, le mécanisme récemment découvert de l’astrogliose réactive par l’intermédiaire de l’acétate et du transporteur MCT1 suggère une nouvelle cible pour le traitement de la MA.

Le Dr C. Justin Lee a déclaré : « Nous avons confirmé une récupération significative lors de l’inhibition de MCT1, le transport de l’acétate spécifique aux astrocytes, dans un modèle animal AD. Nous pensons que MCT1 peut être une nouvelle cible thérapeutique pour AD.

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