Une nouvelle recherche révèle le début de la maladie de Huntington

Une nouvelle recherche révèle le début de la maladie de Huntington

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Des maladies neurodégénératives dévastatrices comme la maladie de Huntington, la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson sont toutes associées à des dépôts de protéines dans le cerveau, appelées amyloïdes. Malgré des investissements considérables dans la recherche sur la cause et la toxicité des amyloïdes, le déchiffrement de la première étape de la formation ainsi que des thérapies efficaces est resté insaisissable.

Pour la première fois, des scientifiques du Stowers Institute for Medical Research ont découvert la structure de la première étape de la formation de l’amyloïde, appelée le noyau, de la maladie de Huntington. L’étude publiée dans eVie du laboratoire du chercheur associé Randal Halfmann, Ph.D., propose une nouvelle méthode radicale pour traiter non seulement la maladie de Huntington, mais potentiellement des dizaines d’autres maladies associées à l’amyloïde, empêchant ainsi l’étape initiale limitant le taux de se produire.

“C’est la première fois que quelqu’un a déterminé expérimentalement la structure d’un noyau amyloïde, même si la plupart des maladies neurodégénératives majeures sont associées aux amyloïdes”, a déclaré Halfmann. “L’un des grands mystères de la maladie de Huntington, de la maladie d’Alzheimer et de la SLA est de savoir pourquoi la maladie coïncide avec l’amyloïde, mais les amyloïdes eux-mêmes ne sont pas les principaux coupables.”

Les co-premiers auteurs Tej Kandola, Ph.D., et Shriram Venkatesan, Ph.D., ont identifié de manière unique la structure du noyau amyloïde de la huntingtine, la protéine responsable de la maladie de Huntington, découvrant que le noyau se forme dans une seule molécule de protéine.






Les protéines sont les travailleurs de l’usine de la cellule construits à partir de séquences uniques de 20 acides aminés, leurs blocs de construction. Certaines protéines ont des répétitions de l’un de ces acides aminés, la glutamine (en abrégé Q). La maladie de Huntington et huit autres maladies, appelées collectivement « maladies PolyQ », surviennent lorsque certaines protéines ont une répétition trop longue. D’une manière ou d’une autre, cela amène les protéines à se replier dans une structure spécifique qui déclenche une réaction en chaîne qui tue la cellule.

“Depuis trois décennies, nous savons que la maladie de Huntington et les maladies mortelles apparentées surviennent lorsque les protéines contiennent plus d’environ 36 Q d’affilée, ce qui les amène à former des chaînes de protéines dans le cerveau, mais nous ne savions pas pourquoi”, a déclaré Halfmann. . “Nous avons maintenant compris à quoi ressemble le premier maillon de la chaîne et, ce faisant, nous avons découvert une nouvelle façon de l’arrêter.”

“Je suis franchement étonné qu’un tel modèle physique intuitif de nucléation ait émergé malgré la complexité intrinsèque de l’environnement cellulaire”, a déclaré le professeur Jeremy Schmit, Ph.D., de l’Université d’État du Kansas.

“Je suis vraiment enthousiasmé par l’intuition et les hypothèses vérifiables que ce travail inspire.”

Une nouvelle recherche du Stowers Institute révèle le début de la maladie de Huntington

Un changement de paradigme et une méthode thérapeutique potentielle

Ces nouvelles découvertes sont potentiellement un changement de paradigme pour la façon dont nous percevons les amyloïdes. Les résultats de cette recherche suggèrent que ce sont les premières étapes engagées de la formation de l’amyloïde, juste après la formation du noyau, qui provoquent la mort des cellules neuronales.

En plus de découvrir la structure clé qui commence la formation de l’amyloïde polyQ, les chercheurs ont découvert qu’elle ne se formait que dans des molécules isolées de la protéine. L’agrégation des protéines dans les cellules a complètement arrêté la formation d’amyloïdes. Il s’agit d’une nouvelle voie thérapeutique que l’équipe prévoit d’explorer davantage chez la souris et les organoïdes cérébraux.

Une nouvelle technique

Une technique récemment développée par le Halfmann Lab, Distributed Amphifluoric Förster Resonance Energy Transfer (DAmFRET), montre comment une protéine s’auto-assemble dans des cellules individuelles. Cette méthode s’est avérée cruciale pour observer l’événement de nucléation de formation d’amyloïde limitant la vitesse.

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“Une innovation clé a été de minimiser le volume de la réaction à un point tel que nous pouvons être témoins de sa stochasticité ou de son caractère aléatoire, puis nous ajustons la séquence pour comprendre ce qui la régit”, a déclaré Halfmann.

Concevoir et tester des modèles spécifiques de Q a permis à l’équipe de déduire la structure minimale qui pourrait former de l’amyloïde – un faisceau de quatre brins chacun avec trois Q à des endroits spécifiques. Ce minuscule cristal à l’intérieur d’une seule molécule de la protéine est la première étape d’une réaction en chaîne qui aboutit à la maladie.

“Des travaux antérieurs dans des tubes à essai soutiennent un noyau monomère, mais ce modèle a été controversé”, a déclaré Halfmann. “Nous avons maintenant des preuves solides que 36 Qs est le nombre critique pour que la nucléation se produise dans des molécules de protéines uniques, et de plus, que c’est ainsi que cela se passe à l’intérieur des cellules vivantes.”

Essentiellement, ce travail fournit un modèle moléculaire pour étudier la structure de tout noyau amyloïde. De plus, la corrélation entre le vieillissement et les amyloïdes suggère que cette méthode pourrait finalement découvrir les mécanismes moléculaires qui causent le vieillissement. L’approche préventive pour éliminer ou à tout le moins retarder la nucléation donne de l’espoir aux personnes atteintes de protéines PolyQ pathologiques.

“Le paradigme émergent est que tout découle d’un seul événement, un changement spontané de la forme des protéines”, a déclaré Halfmann. “Cet événement déclenche la réaction en chaîne des amyloïdes qui tuent les cellules et peut fournir des informations essentielles sur la façon dont les amyloïdes provoquent la maladie.”

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