Une nouvelle stratégie d’édition de gènes tire parti d’une altération génétique inhabituelle pour bloquer la propagation du VIH dans les cellules
Les altérations génétiques qui donnent lieu à une maladie rare et mortelle connue sous le nom de MOGS-CDG protègent paradoxalement également les cellules contre l’infection par des virus. Aujourd’hui, des scientifiques de la Lewis Katz School of Medicine de l’Université Temple ont exploité cette capacité de protection inhabituelle dans une nouvelle stratégie d’édition de gènes visant à éliminer l’infection par le VIH-1 sans effets indésirables sur la mortalité cellulaire.
La nouvelle approche, décrite en ligne le 28 avril dans la revue Thérapie moléculaire — Acides nucléiques, est basé sur une combinaison de deux constructions d’édition de gènes, l’une qui cible l’ADN du VIH-1 et l’autre qui cible un gène appelé MOGS, dont les défauts provoquent MOGS-CDG. Dans les cellules de personnes infectées par le VIH-1, les chercheurs du Temple montrent que la perturbation de l’ADN du virus tout en modifiant délibérément le MOGS bloque la production de particules infectieuses du VIH-1. Cette découverte ouvre de nouvelles voies dans le développement d’un remède contre le VIH/SIDA.
Une fonction MOGS appropriée est essentielle pour la glycosylation, un processus par lequel certaines protéines cellulaires synthétisées dans le corps sont modifiées pour les rendre stables et fonctionnelles. La glycosylation, cependant, est exploitée par certains types de virus infectieux. En particulier, des virus comme le VIH, la grippe, le SRAS-CoV-2 et l’hépatite C, qui sont entourés d’une enveloppe virale, s’appuient sur des protéines glycosylées pour pénétrer dans les cellules hôtes.
Dans la nouvelle étude, les enquêteurs principaux Kamel Khalili, Ph.D., professeur Laura H. Carnell et président du département de microbiologie, immunologie et inflammation, directeur du centre de neurovirologie et d’édition de gènes et directeur du Comprehensive NeuroAIDS Center à la Lewis Katz School of Medicine, et Rafal Kaminski, Ph.D., professeur adjoint au Center for Neurovirology and Gene Editing de la Lewis Katz School of Medicine a conçu une approche génétique pour activer exclusivement CRISPR afin d’empêcher l’expression du gène MOGS par l’ADN édition dans les cellules immunitaires qui hébergent le VIH-1 compétent pour la réplication.
Leur nouvelle approche devrait éviter tout impact sur la santé des cellules non infectées qui conservent la fonction normale du gène MOGS. La stimulation de l’appareil dans les cellules infectées par le VIH-1 a perturbé la structure glycane de la protéine d’enveloppe du VIH-1, aboutissant à la production de particules virales non infectieuses.
“Cette approche est conceptuellement très intéressante”, a déclaré le Dr Khalili, qui est également chercheur principal de la nouvelle étude. “En atténuant la capacité du virus à pénétrer dans les cellules, ce qui nécessite une glycosylation, MOGS peut offrir une autre cible, en plus de l’ADN viral intégré, pour développer la prochaine génération de technologie d’édition de gènes CRISPR pour l’élimination du VIH.”
Dr Kaminski, Dr Khalili et Tricia H. Burdo, Ph.D., professeure et vice-présidente du département de microbiologie, d’immunologie et d’inflammation et du centre de neurovirologie et d’édition de gènes de Temple et experte dans l’utilisation de modèles de primates non humains pour le VIH-1, ont travaillé ensemble pour évaluer plus avant l’efficacité et l’innocuité de la stratégie CRISPR-MOGS dans les études précliniques. Dans des travaux antérieurs, l’équipe a démontré que la technologie basée sur CRISPR peut éliminer avec succès l’ADN viral des cellules de primates non humains infectés.
