Une nouvelle thérapie génique pour la leucodystrophie métachromatique s'avère efficace chez la souris

Une nouvelle thérapie génique pour la leucodystrophie métachromatique s'avère efficace chez la souris

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La leucodystrophie métachromatique est une maladie génétique rare qui touche principalement les jeunes enfants et se traduit par des symptômes neurologiques sévères accompagnés d'une perte des capacités motrices et intellectuelles. À l'Institut du Cerveau de Paris, Françoise Piguet et ses collègues ont développé un traitement de thérapie génique capable de corriger la première anomalie observée dans la maladie : l'accumulation de sulfatides dans le cerveau et la moelle épinière. Efficace chez la souris, comme le montrent les résultats publiés dans Thérapie moléculaire—Méthodes et développement cliniquecette technique ouvre la voie aux essais cliniques.

La leucodystrophie métachromatique touche entre une et neuf personnes sur 100 000 et se manifeste principalement dans l'enfance et l'adolescence, avec 10 à 20 % des cas observés à l'âge adulte. La maladie est héréditaire mais nécessite que les deux parents soient porteurs du gène ARSA muté, qui contrôle la production de l'enzyme arylsulfatase A.

La déplétion de cette enzyme dans l’organisme entraîne une accumulation anormale de lipides spécifiques (sulfatides) dans la substance blanche du système nerveux central, des nerfs périphériques, des reins et de la vésicule biliaire.

La conséquence? Une perte de la gaine de myéline, qui assure la bonne conduction des signaux nerveux dans le cerveau et la moelle épinière, et une réponse inflammatoire aiguë qui endommage les cellules nerveuses. En conséquence, les patients présentent des symptômes gravement débilitants tels que des troubles du mouvement, de la vision et de l’audition, une détérioration des capacités intellectuelles et des difficultés à s’exprimer.

La leucodystrophie métachromatique évolue particulièrement rapidement chez l'enfant et entraîne une mort prématurée, d'où l'urgence de développer des traitements efficaces.

“Pour ces jeunes patients dont les symptômes sont déjà apparus, la thérapie génique, qui consiste à injecter dans l'organisme un gène sain à l'aide d'un virus inoffensif, est une voie très prometteuse pour retarder ou stopper l'évolution de la maladie”, explique Françoise Piguet, chercheuse. et responsable de l'unité d'innovation et de développement technologique Genov à l'Institut du Cerveau de Paris, explique.

“Cette technique permet de faire exprimer aux cellules nerveuses la protéine qui leur manque, en l'occurrence l'enzyme arylsulfatase A.” Cependant, une contrainte cruciale doit être surmontée pour que la thérapie génique in vivo soit efficace : permettre au chargement de matériel génétique de traverser la barrière hémato-encéphalique, qui empêche les substances indésirables circulant dans le sang d’atteindre le cerveau.

S'attaquer à la barrière hémato-encéphalique

Pour leur étude, Françoise Piguet et son équipe ont choisi un type spécifique de virus « adéno-associé » (AAVPHP.eB) dont les propriétés lui permettent de franchir facilement cette barrière et sont inoffensifs pour l'organisme. Les chercheurs l’ont utilisé comme vecteur – ou comme véhicule – pour transporter une copie du gène fonctionnel ARSA dans le cerveau de souris chez lesquelles ce gène était déficient.

“Nous avons administré le gène-médicament à des souris âgées de six mois, puis à des souris âgées de neuf mois présentant des symptômes plus sévères”, ajoute Françoise Piguet. “Les effets du traitement ont ensuite été évalués trois et six mois après chaque injection.”

Les résultats des chercheurs sont très encourageants. Le gène sain s’est propagé avec succès à la population neuronale cible, qui a commencé à sécréter la précieuse enzyme et à corriger l’activité des cellules voisines, notamment les oligodendrocytes producteurs de myéline. Le résultat? Les niveaux de sulfamides sont revenus à la normale et la neuroinflammation a été considérablement réduite dans le cerveau et la moelle épinière, même chez les souris âgées de neuf mois dont la maladie était plus avancée.

“Ces données sont suffisamment robustes pour que l'on puisse désormais évaluer le traitement chez les primates pour organiser ultérieurement des essais cliniques chez l'homme”, conclut le chercheur. “La leucodystrophie métachromatique s'installe rapidement chez les jeunes enfants et la thérapie génique doit stopper presque immédiatement l'accumulation anormale de sulfatides. Tous nos efforts sont consacrés à atteindre cet objectif.”

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